Зидолам-Н (Zidolam-N)
Форма выпуска и состав
препарата Зидолам-Н
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на изломе — белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| зидовудин | 300 мг |
| ламивудин | 150 мг |
| невирапин | 200 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 184 мг, крахмал кукурузный 66 мг, кроскармеллоза натрия 18 мг, повидон 16 мг, магния стеарат 15 мг, кремния диоксид коллоидный 8 мг, кросповидон 18 мг.
Состав пленочной оболочки: оболочка 20 мг (гипромеллоза 62.5 %, титана диоксид 31.25 %, макрогол-400 6.25 %).
60 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на изломе — белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| зидовудин | 300 мг |
| ламивудин | 150 мг |
| невирапин | 200 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 184 мг, крахмал кукурузный 66 мг, кроскармеллоза натрия 18 мг, повидон 16 мг, магния стеарат 15 мг, кремния диоксид коллоидный 8 мг, кросповидон 18 мг.
Состав пленочной оболочки: оболочка 20 мг (гипромеллоза 62.5 %, титана диоксид 31.25 %, макрогол-400 6.25 %).
60 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на изломе — белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| зидовудин | 300 мг |
| ламивудин | 150 мг |
| невирапин | 200 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 184 мг, крахмал кукурузный 66 мг, кроскармеллоза натрия 18 мг, повидон 16 мг, магния стеарат 15 мг, кремния диоксид коллоидный 8 мг, кросповидон 18 мг.
Состав пленочной оболочки: оболочка 20 мг (гипромеллоза 62.5 %, титана диоксид 31.25 %, макрогол-400 6.25 %).
60 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Зидолам-Н — комбинированный препарат, в состав которого входят ламивудин, зидовудин и невирапин — ингибиторы обратной транскриптазы, используемые в комбинированной терапии ВИЧ-инфекции.
Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной, транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Кроме того, ламивудин активен в отношении вируса гепатита В. Зидовудин активен в отношении вируса гепатита В и вируса Эпштейна-Барр in vitro; однако in vivo (в монотерапии) репликацию вируса гепатита В подавляет незначительно. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Комбинированное применение ламивудина с зидовудином приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания.
Ламивудин и зидовудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ламивудин является аналогом цитидина, зидовудин — аналогом тимидина. Оба препарата последовательно фосфорилируются при участии внутриклеточных киназ (тимидинкиназа, тимидилаткиназа, неспецифическая киназа) до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудина ТФ и зидовудина ТФ являются субстратом и конкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток.
Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ННИОТ). Соединяясь с обратной транскриптазой непосредственно, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывает разрушение каталитического участка фермента. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК полимеразы. В комбинации с зидовудином уменьшает виремию и увеличивает количество CD4+ клеток.
Резистентность
Устойчивые к ламивудину штаммы вируса появляются через 12 недель монотерапии; резистентность. обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин. Мутация 184V/1 обеспечивает резистентность высокого уровня к ламивудину, повышает чувствительность вируса к зидовудину, ставудину и тенофовиру, снижает чувствительность вируса к диданозину и абакавиру, снижает вероятность возникновения мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ). При наличии МРАТ повышение чувствительности к зидовудину и пр. менее выраженное. При наличии у вируса только мутации 184V/I снижение чувствительности к диданозину и пр. не приводит к клинически значимым последствиям. Мутации 65R, 44D и 1181 обуславливают умеренную резистентность к ламивудину, при этом ламивудин не способствует селекции штаммов с данными мутациями: МРАТ нечасто сочетаются с мутацией 65R.
При монотерапии зидовудином быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. МРАТ, которые снижают чувствительность вируса ко всем НИОТ — 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E, из которых наиболее распространенные 41L, 210W и 215Y они в наибольшей степени снижают чувствительность вируса к НИОТ. Мутации 67N, 70R и 219Q/E также снижают чувствительность вируса к НИОТ, но в меньшей степени. Мутации 44D и 1181 при наличии МРАТ усиливают резистентность к НИОТ.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, эффективна в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и у пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.
Мутации, влияющие на чувствительность к невирапину: 1001, 103N, 106А/М, 1081, 181 С/1, 188C/L/H, 190А. При лечении невирапином (не в сочетании с зидовудином) чаще всего появляется мутация 181С; при лечении зидовудином и невирапином чаще всего возникает мутация 103N. Мутации 103N, 106М, 188L/C обеспечивают резистентность высокого уровня. Мутация 188Н вызывает резистентность низкого уровня.
Показания препарата
Зидолам-Н
- ВИЧ-инфекция у взрослых и подростков старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг).
Зидолам-Н, как фиксированная комбинация, может быть назначена при известной адекватной, переносимости ее активных компонентов — ламивудина, зидовудина, невирапина. Переносимость оценивается после курса комбинированной антиретровирусной терапии, при которой была достигнута и применялась не менее 6-8 недель поддерживающая доза невирапина по 200 мг 2 раза в сутки (поддерживающую дозу назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки).
Режим дозирования
Лечение Зидоламом-Н должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.
Взрослые и подростки старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг)
Внутрь, независимо от приема пищи, по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Необходимым условием назначения препарата Зидолам-Н является предшествующая комбинированная терапия монопрепаратами — ламивудином, зидовудином, невирапином, при которой невирапин применялся в поддерживающей дозе по 200 мг 2 раза в сутки не менее 6-8 недель. В поддерживающей дозе невирапин назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
При сохранной выделительной функции почек и нормальных гематологических показателях в коррекции режима дозирования необходимости нет. Рекомендуется применение с осторожностью, адекватный мониторинг функции почек и периодический контроль картины крови.
Общие рекомендации по режиму дозирования в особых клинических случаях
При состояниях, требующих редукции дозы Зидолама-Н, следует переводить пациента на монопрепараты, соблюдая рекомендации по коррекции режима дозирования ламивудина, зидовудина, невирапина.
Редукция дозы требуется при нарушении функции почек (КК менее 50 мл/мин), при умеренной печеночной недостаточности, при уровне гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 тыс/мкл. При печеночной недостаточности до умеренной степени снижения дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности Зидолам-Н, как невирапин-содержащее средство, противопоказано. Если по каким-либо причинам лечение Зидоламом-Н было прервано более чем на 7 дней, возобновлять терапию следует, назначив ламивудин, зидовудин и невирапин по отдельности. Невирапин должен быть назначен по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней*, далее — при отсутствии реакций гиперчувствительности и тяжелых гастроинтестинальных реакций — по 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 6-8 недель. Затем можно возобновить прием Зидолама-Н. Также следует иметь в виду, что максимальная суточная доза ламивудина для пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) составляет 150 мг.
*если во время 14-дневного начального периода у пациента отмечается сыпь, то повышение дозы следует производить после исчезновения сыпи
Отмена препарата/перерыв в терапии
Показаниями к отмене препарата /приостановке лечения Зидоламом-Н являются тяжелые кожные реакции, нарушения функции печени, повышение активности «печеночных» ферментов (за исключением гамма-глутамилтранспептидазы).
Важно. Нерегулярный прием препарата приводит к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения. При пропуске приема очередной дозы следует как можно скорее принять таблетку, не дожидаясь времени следующего приема. Дозу при этом не удваивать.
Побочное действие
Побочное действие Зидолама-Н тождественно совокупности побочных реакций ламивудина, зидовудина, невирапина. Аддитивизма нежелательных реакций, как и конкурентного взаимодействия, между активными компонентами Зидолама-Н нет. Частота побочных реакций приведена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто — > 10%; часто — > 1% и < 10%; нечасто — > 0.1% и < 1%; редко — > 0.01% и < 0.1%; очень редко — < 0.01%.
При приеме Зидолама-Н более чем в 10% случаев отмечаются сыпь, головная боль, тошнота, диарея, абдоминальные боли и миалгия. Из серьезных побочных реакций так же часто развиваются анемия, нейтропения, лейкопения, реакции гиперчувствительности и гепатотоксические реакции.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, бессонница; редко — парестезии (ощущение покалывания, жжения,онемения и боль в кистях, руках, стопах или ногах), периферическая нейропатия, сонливость, судороги, повышенная утомляемость при умственных нагрузках, тревожность, депрессия; частота не известна — тремор, спутанность сознания, мания.
Со стороны органов чувств: частота не известна — макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — кардиомиопатия; частота не известна — обморок.
Со стороны органов кроветворения: часто — анемия, нейтропения, лейкопения; нечасто -тромбоцитопения, панцитопения; редко — истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая или гемолитическая анемия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка; редко — кашель; частота не известна — ринит, синусит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, абдоминальные боли, диарея, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия; нечасто — метеоризм, желтуха; редко — диспепсия, появление пигментации слизистой оболочки полости рта, нарушения вкусовых ощущений, панкреатит, в том числе некротический с летальным исходом, фульминантная (молниеносная) печеночная недостаточность, тяжелая гепатомегалия со стеатозом; частота не известна — дисфагия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, декомпенсация заболеваний печени у пациентов с ВИЧ-1 и гепатитом С.
Со стороны обмена веществ: редко — лактацидоз; частота не известна — гипергликемия, гиперлактатемия, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, перераспределение жировой ткани.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание; частота не известна — затрудненное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: редко — гинекомастия.
Со стороны кожных покровов: часто — сыпь, в т.ч. генерализованная, выпадение волос; редко — пигментация кожи и ногтей, повышенное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия; нечасто — миопатия, остеонекроз; редко — артралгия; частота не известна — спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы, ЛДГ.
Аллергические реакции: нечасто — кожная сыпь, зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона); редко — ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия; частота не известна — васкулит.
Прочие: часто — слабость, утомляемость; нечасто — астения, лихорадка, генерализованные боли; редко — боль в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром; частота не известна — синдром реактивации иммунитета, недомогание, боль в спине, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.
Оценивая переносимость Зидолама-Н, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием входящих в состав препарата активных компонентов.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность к любому из активных и/или вспомогательных компонентов препарата;
- нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75×109/л или 750/мкл);
- анемия (гемоглобин ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
- тяжелая печеночная недостаточность — (класс С по Чайлд-Пью или активность трансаминаз (АЛТ или ACT) более чем в 5 раз превышающая верхнюю границу нормы);
- тяжелые кожные реакции в анамнезе, генерализованная сыпь и/или гепатотоксические реакции невирапина в анамнезе;
- детский и подростковый возраст до 16 лет.
Не применять Зидолам-Н одновременно с рифампицином, препаратами зверобоя, ставудином, доксорубицином и другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина.
С осторожностью:
Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75 ×109/л-0,10×109/л или 750-1000/мкл); анемия (гемоглобин 7,5-9,0 г/дл или 4,65-5,59 ммоль/л); дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые известные факторы риска заболеваний печени, панкреатит, в т.ч. в анамнезе, периферическая нейропатия.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействия, обусловленные присутствием ламивудина
Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими лекарственными препаратами крайне низка ввиду незначительной степени связывания его с белками, ограниченной биотрансформации, и выведению преимущественно почками в неизмененном виде. Ламивудин выводится из организма преимущественно посредством катионной транспортной системы, что следует учитывать при назначении других лекарственных средств, имеющих тот же путь выведения.
Поскольку ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется.
Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме приблизительно на 40%. При сохранной функции почек необходимости в снижении его дозы нет, у пациентов с почечной недостаточностью — применение с осторожностью. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Об особенностях взаимодействия ламивудина с высокими дозами триметоприма/сульфаметоксазола, применяемыми при пневмоцистной пневмонии и токсоплазмозе, данных нет.
Одновременный прием диданозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.
Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической нейропатии.
Фармакокинетического взаимодействия при сочетании ламивудина с интерфероном альфа и иммунодепрессантами (например, циклоспорином А) не наблюдается.
Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, Сmax — на 28%, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Взаимодействия, обусловленные присутствием зидовудина
Клинически значимыми являются взаимодействия зидовудина и зидовудин-содержащих комбинированных препаратов с прочими лекарственными препаратами, конкурирующими с зидовудином за путь глюкуронизации и/или способными влиять на активность микросомальных ферментов печени. Так, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, кодеин, методом, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс, атоваквон, модифицируют интенсивность биотрансформации зидовудина, что, в свою очередь, увеличивает вероятность и частоту развития нежелательных явлений. Например, сочетание с парацетамолом увеличивает частоту развития нейтропении.
Пробенецид тормозит глюкуронизацию зидовудина, увеличивает его T1/2; также увеличивается AUC на 106% (100 — 170%). В присутствии пробенецида, как и других ингибиторов канальцевой секреции, почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида снижается.
Применение с осторожностью рекомендуется с потенциально нефро- и миелотоксичными препаратами, такими как пентамидин, дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, интерферон-альфа, винкристин, винбластин, пириметамин.
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.
При совместном применении зидовудина с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови.
Кларитромицин снижает абсорбцию зидовудина, следует соблюдать перерыв между приемом кларитромицина и Зидолама-Н как минимум в 2 часа.
Комбинация рифампицина с зидовудином приводит к уменьшению AUC зидовудина на 48 ± 34%. Клиническое значение этого изменения не известно.
Рибавирин является антагонистом зидовудина (in vitro), в связи с чем данной комбинации следует избегать.
Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется, поскольку при взаимодействии in vitro обнаруживается взаимное ослабление активности обоих препаратов.
Зидовудин активнее фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой, препятствуя тем самым фосфорилированию ставудина; в связи с чем одновременный прием не рекомендуется.
Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон способствуют увеличению AUC зидовудина на 80%, 74% и 43% соответственно. Кроме того, отмечается снижение клиренса зидовудина. Клиническая значимость данной модификации, окончательно не ясна, поскольку данных немного, тем не менее, рекомендуется комбинированное лечение указанными препаратами проводить под строгим врачебным контролем. Необходимо контролировать гематологические показатели и функцию почек.
Дополнительная антимикробная терапия при оппортунистических инфекциях с использованием ко-тримоксазола, пентамидина (в аэрозольной форме), ацикловира на фоне комбинации зидовудин/ламивудин не сопровождалась повышением частоты нежелательных побочных реакций.
Отмечается синергидное действие с другими лекарственными средствами, применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.
Взаимодействия, обусловленные присутствием невирапина
Невирапин метаболизируется при участии изоферментов системы Р450 — CYP3A, CYP2B. Известно, что невирапин является индуктором этих же ферментов; следовательно, может привести к снижению концентрации совместно применяемых средств, которые метаболизируются при участии CYP3A и CYP2B, и вызвать необходимость в коррекции их режима дозирования.
Потенциально возможные взаимодействия
Невирапин может способствовать снижению концентрации следующих лекарственных препаратов:
Антиаритмические: амиодарон, дизопирамид, лидокаин;
Противосудорожные: карбамазепин, клоназепам, этосуксимид;
Противогрибковые: итраконазол;
Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, нифедипин, верапамил;
Цитостатические: циклофосфамид;
Алкалоиды спорыньи: эрготамин;
Иммунодепрессанты: циклоспорин, такролимус, сиролимус;
Прокинетики: цизаприд;
Агонисты опиоидных рецепторов: фентанил.
Невирапин может способствовать повышению концентрации следующих лекарственных препаратов:
Антитромботические: варфарин. Необходимо контролировать концентрацию варфарина в крови. По результатам взаимодействия in vitro можно заключить, что протромбиновое время при одновременном применении невирапина и варфарина может как увеличиться, так и уменьшиться, в связи с чем необходим частый контроль протромбинового времени.
Известные взаимодействия
Кларитромицин. В присутствии невирапина общая экспозиция кларитромицина уменьшается, несмотря на повышение концентрации его активного 14-ОН метаболита. Следует учитывать, что возможно снижение активности антибиотика против Mycobacterium avium, в таких случаях следует оценить приемлемость альтернативных препаратов — азитромицина и пр. Рекомендуется контроль показателей функции печени.
Нуклеозидные аналоги
Зидовудин, диданозин — коррекции режима дозирования не требуется.
Ненуклеозидные аналоги
Эфавиренз не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC и Cmin Эфавиренза, что может потребовать увеличение дозы Эфавиренза.
Залцитабин — фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия нет. Следует обратить внимание, что не рекомендуется сочетать Зидолам-Н с залцитабином (по ламивудину, см. выше).
Ингибиторы протеазы
Саквинавир не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC саквинавира. Клиническая значимость данного факта не ясна; не исключено, что может потребоваться увеличение дозы саквинавира. Невирапин не меняет AUC саквинавира при сочетанном с ритонавиром применении. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира расценено как слабое и клинически незначимое.
Ритонавир — коррекции режима дозирования не требуется.
Индинавир не оказывает достоверного влияния на концентрации невирапина, при этом средние значения AUC индинавира уменьшаются, что может потребовать увеличение дозы индинавира.
Нелфинавир. Фармакокинетического взаимодействия между невирапином и нелфинавиром не отмечается. Однако AUC, Сmax, Сmin основного метаболита нелфинавира М8, сопоставимого по активности с неизмененным нелфинавиром, уменьшаются почти в 1,5 раза.
Лопинавир/ритонавир. Невирапин приводит к уменьшению средних величин AUC, Cmax и Cmin лопинавира.
Флуконазол способствует увеличению экспозиции невирапина на 100%, что повышает риск развития нежелательных реакций невирапина; рекомендовано применение с осторожностью, в условиях стационара.
Кетоконазол и невирапин не следует применять совместно.
Рифампицин способствует существенному уменьшению AUC, Cmax и Сmin невирапина, в связи с чем рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно.
Рифабутин способствует увеличению общего клиренса невирапина; в присутствии невирапина , отмечаются повышение AUC,
Cmax и Cmin рифабутина.
Изменении фармакокинетических параметров рифабутина отличаются значительной межиндивидуальной вариабельностью; в редких случаях отмечалось значительное повышение концентрации, и как следствие, токсичности рифабутина. Рекомендовано применение с осторожностью.
Этинилэстрадиол, норэтиндрон, оральные контрацептивы не следует применять на фоне невирапин-содержащих комбинаций, поскольку способствует значительному снижению концентраций и эффективности данных средств. Следует применять альтернативные методы контрацепции.
Зверобой-содержащие препараты и невирапин не следует применять совместно.
Метадон
В присутствии невирапина наблюдается уменьшение концентрации метадона. Возможно, потребуется коррекция дозы метадона.
Где купить Зидолам-Н (Zidolam-N)
