Зилакомб (Zilacomb)
Форма выпуска и состав
препарата Зилакомб
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы; на поперечном срезе белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| зидовудин | 300 мг |
| ламивудин | 150 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 269.6 мг, гипромеллоза 2910 — 16.3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 22.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 2.3 мг, магния стеарат — 5.6 мг.
Состав пленочной оболочки: пленочное покрытие — 15.3 мг, в т. ч. гипромеллоза-2910 — 61%, титана диоксид — 28%, макрогол — 10%, полисорбат-80 — 1%.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы; на поперечном срезе белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| зидовудин | 300 мг |
| ламивудин | 150 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 269.6 мг, гипромеллоза 2910 — 16.3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 22.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 2.3 мг, магния стеарат — 5.6 мг.
Состав пленочной оболочки: пленочное покрытие — 15.3 мг, в т. ч. гипромеллоза-2910 — 61%, титана диоксид — 28%, макрогол — 10%, полисорбат-80 — 1%.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5′-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. In vitro показана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний и ряда клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Резистентность. Устойчивость ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Этот штамм выделяется как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин. Штаммы вирусов с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что у зидовудин-резистентных изолятов вирусов возможно развитие чувствительности к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.
Перекрестная резистентность. Перекрестная чувствительность, обусловленная M184V мутацией в обратной транскриптазе ВИЧ, ограничивает применение всех препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир проявляет антиретровирусные свойства в отношении ламивудин-резистентных ВИЧ-1, резистентность которых обусловлена только M184V мутацией. M184V мутантные штаммы проявляют сниженную в 4 раза чувствительность к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления еще неясно.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные НИОТ. Различают два типа развития мутаций, ведущих к мультирезистентности, первый тип — мутации вирусной обратной транскриптазы в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, второй тип — T69S мутации с вставкой в положение 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим НИОТ. Любой из этих типов мутаций, приводящих к развитию мультирезистентности, существенно ограничивает возможности лечения.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (APT). Клиническое значение выявленной in vitro вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент APT совместно с другими антиретровирусными препаратами из других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.
Показания препарата
Зилакомб
- лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг.
Режим дозирования
Способ применения внутрь.
Лечение препаратом Зилакомб должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Зилакомб можно принимать независимо от приема пищи.
Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза препарата Зилакомб — по 1 таблетке 2 раза в сутки.
У детей с массой тела менее 30 кг следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Зилакомб, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина в лекарственных формах таблетки/капсулы и раствор для приема внутрь.
Применение у особых групп пациентов
Применение при нарушениях функции печени
При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Применение у пациентов пожилого возраста
Специфических данных по применению препарата Зилакомб у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например, изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами
При выраженной анемии (содержание гемоглобина менее 90 г/л или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0*109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Зилакомб невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Побочное действие
Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии возможны метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.
В состав препарата Зилакомб входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1 /1000 и <1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (<1/10000).
Ламивудин
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — истинная эритроцитарная аплазия.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — ангионевротический отек.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперлактатемия; редко — лактоацидоз; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; очень редко — парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не ясна.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, носовые симптомы.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко — панкреатит (связь с лечением ламивудином не установлена), повышение активности сывороточной амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — транзиторное повышение активности печеночных ферментов АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), редко — гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные нарушения; редко — рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сут), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в мкл, У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто — тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперлактатемия; редко — лактоацидоз, анорексия; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).
Нарушения психики: редко — тревога и депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; редко — бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Нарушения со стороны органа зрения: частота неизвестна — макулярный отек, амблиопия, фотофобия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго, потеря слуха;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — кардиомиопатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка; редко — кашель.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, боль в животе и диарея, нечасто — метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса (дисгевзия) и диспепсия, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации билирубина; редко — поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; нечасто — миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — общее недомогание; нечасто — лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко — озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
Противопоказания к применению
- зидовудин и Зилакомб противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75 ×109/л) или анемии (гемоглобин менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
- повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту препарата.
Лекарственное взаимодействие
Поскольку препарат Зилакомб содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Зидовудин также в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Зилакомб.
Взаимодействие с участием ламивудина
Ламивудин преимущественно выводится с помощью органических катионов транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Зилакомб с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.
Триметоприм. Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Зилакомб у пациентов с почечной недостаточностью. Совместное применение ламивудина и ко-тримоксазола в высоких дозах для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучалось и его следует избегать.
Залцитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Зилакомб в комбинации с залцитабином.
Эмтрицитабин. Применение данной комбинации препаратов для терапии ВИЧ-инфекции не может быть рекомендовано из-за сходства ламивудина с эмтрицитабином.
Ранитидин. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин лишь частично выводится почечной системой транспорта органических катионов. Коррекции доз препаратов не требуется.
Кладрибин. In vitro ламивудин угнетает процесс внутриклеточного фосфорилирования кладрибина, таким образом есть риск снижения эффективности кладрибина при одновременном применении с ламивудином в клинической практике. Некоторые клинические находки также подтверждают возможность взаимодействия ламивудина с кладрибином. Одновременное использование ламивудина и кладрибина не рекомендовано.
Диданозин. Взаимодействие не изучено. Коррекции доз препаратов не требуется.
Флуконазол. Взаимодействие не изучено.
Фенобарбитал. Взаимодействие не изучено.
Вальпроевая кислота. Взаимодействие не изучено.
Взаимодействие с участием зидовудина
Атовахон. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, Сmax плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут и сопутствующего курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атовахоном, увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно.
Кларитромицин. Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в форме таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.
Ламивудин. Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его Сmax в плазме. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин. У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Зилакомб и фенитоин.
Пробенецид. По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Рифампицин. Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 48±34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.
Ставудин. Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется сопутствующее применение комбинации ставудина и препарата Зилакомб.
Рибавирин. Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется. Наблюдалось нарастание анемии, вызванной рибавирином при включении зидовудина в комплексную терапию ВИЧ-инфекции. Не рекомендуется использовать зидовудин в сочетании с рибавирином в связи с увеличением риска развития анемии.
Доксорубицин. Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.
Эмтрицитабин. Клинически значимое взаимодействие отсутствует.
Диданозин. Взаимодействие не изучено. Коррекции доз препаратов не требуется.
Флуконазол. При одновременном применении с флуконазолом наблюдается увеличение AUC зидовудина на 74% за счет ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ ГТ). С учетом ограниченных данных клиническая значимость неизвестна. Необходим контроль токсических эффектов зидовудина.
Фенобарбитал. Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное снижение плазменных концентраций зидовудина за счет индукции УДФ ГТ. Недостаточно данных для рекомендаций по коррекции доз препаратов.
Вальпроевая кислота. При одновременном применении с вальпроевой кислотой наблюдается увеличение AUC зидовудина на 80% за счет ингибирования УДФ ГТ. С учетом ограниченных данных клиническая значимость неизвестна. Необходим контроль токсических эффектов зидовудина.
Ранитидин. Взаимодействие не изучено.
Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс способны изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Зилакомб, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.
Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Зилакомб и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Т.к. у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Зилакомб, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.
Где купить Зилакомб (Zilacomb)
