Мертенил® (Mertenil®)
Форма выпуска и состав
препарата Мертенил®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы; на одной стороне таблетки выгравирована надпись «С33».
| 1 таб. | |
| розувастатин (в форме розувастатина кальция) | 5 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: тальк, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы; на одной стороне таблетки выгравирована надпись «С34».
| 1 таб. | |
| розувастатин (в форме розувастатина кальция) | 10 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: тальк, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы; на одной стороне таблетки выгравирована надпись «С35».
| 1 таб. | |
| розувастатин (в форме розувастатина кальция) | 20 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: тальк, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклой формы; на одной стороне таблетки выгравирована надпись «С36».
| 1 таб. | |
| розувастатин (в форме розувастатина кальция) | 40 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: тальк, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамические эффекты
Препарат Мертенил® снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоB), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоB/АпоА-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе лечения и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)
| Доза | Кол-во пациентов | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | АпоB | АпоA-I |
| Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 мг | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 мг | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 мг | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 мг | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)
| Доза | Кол-во пациентов | ТГ | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ХС-неЛПВП | ХС-ЛПОНП | ТГ-ЛПОНП |
| Плацебо | 26 | 1 | 5 | 1 | -3 | 2 | 2 | 6 |
| 5 мг | 25 | -21 | -28 | -24 | 3 | -29 | -25 | -24 |
| 10 мг | 23 | -37 | -45 | -40 | 8 | -49 | -48 | -39 |
| 20 мг | 27 | -37 | -31 | -34 | 22 | -43 | -49 | -40 |
| 40 мг | 25 | -43 | -43 | -40 | 17 | -51 | -56 | -48 |
Клиническая эффективность и безопасность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования суточной дозы до 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП.
В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском развития ИБС (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней концентрацией ХС-ЛПНП 4.0 ммоль/л (154.5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий – ТКИМ) изучалось влияние розувастатина на толщину комплекса «интима-медиа».
Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сут либо плацебо в течение 2 лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0.0145 мм/год (95% доверительный интервал от -0.0196 до -0.0093, при p< 0.0001). По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0.0014 мм/год (0.12%/год (недостоверное различие)) по сравнению с увеличением этого показателя на 0.0131 мм/год (1.12%/год (р< 0.0001)) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза розувастатина 40 мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна применяться у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Результаты проведенного исследования JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р< 0.001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков: 0.52, 95% доверительный интервал 0.40-0.68, p< 0.001), уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0.46, 95% доверительный интервал 0.30-0.70) и на 48% – фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина (соотношение рисков: 0.80, 95% доверительный интервал 0.67-0.97, р=0.02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был, в целом, схож с профилем безопасности в группе плацебо.
Показания препарата
Мертенил®
Взрослым в возрасте от 18 лет:
- первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидоснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна;
- гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
- для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
- первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).
Режим дозирования
До начала терапии препаратом Мертенил® пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время всего периода лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки не разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 мг или 10 мг препарата Мертенил® 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития нежелательных реакций. В случае необходимости доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел «Фармакологическое действие»).
В связи с возможным развитием нежелательных реакций при приеме дозы до 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.
Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.
После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата Мертенил® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Мертенил® противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин). Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Мертенил® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у пациентов монголоидной расы (см. раздел «Особые указания»). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Мертенил® данным группам пациентов. При приеме в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLC01B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Для пациентов-носителей генотипов c.521CC или c.421AA рекомендуемая максимальная доза препарата Мертенил® составляет 20 мг 1 раз/сут (см. разделы «Особые указания», «Лекарственное взаимодействие» и Фармакокинетика»).
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»). При назначении в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1, полипептидом транспорта органических анионов, участвующим в захвате статинов гепатоцитами, и BCRP, эффлюксным транспортером). При совместном применении препарата Мертенил® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания», «Лекарственное взаимодействие»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Мертенил®. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Мертенил®. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Мертенил® и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Пациенты пожилого возраста
Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) составляет 5 мг. Коррекция дозы не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Мертенил® у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные применения ограничены.
Побочное действие
Нежелательные реакции, о которых сообщалось, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, досрочно завершили участие в исследовании в связи с нежелательными реакциями.
В таблице 3 представлен перечень нежелательных реакций при приеме розувастатина по данным клинических исследований и широкого пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте их возникновения и по классам систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Таблица 3. Нежелательные реакции по данным клинических исследований и пострегистрационного применения
| Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
| Со стороны системы кроветворения | ||||
| тромбоцитопения | ||||
| Со стороны иммунной системы | ||||
| реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек | ||||
| Со стороны эндокринной системы | ||||
| сахарный диабет1 | ||||
| Нарушения психики | ||||
| депрессия | ||||
| Со стороны нервной системы | ||||
| головная боль, головокружение, |
полиневропатия, потеря памяти | периферическая невропатия, нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис |
||
| Со стороны органа зрения | ||||
| глазная миастения | ||||
| Со стороны дыхательной системы | ||||
| кашель, одышка |
||||
| Со стороны ЖКТ | ||||
| запор, тошнота, боли в животе, |
панкреатит | диарея | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
| повышение активности печеночных трансаминаз | желтуха, гепатит |
|||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| кожный зуд, кожная сыпь, крапивница | синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), лихеноидная лекарственная сыпь |
|||
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| миалгия | миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы |
артралгия | Тендинопатии, иногда осложненные разрывом сухожилия, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия | |
| Со стороны мочевыделительной системы | ||||
| гематурия | ||||
| Со стороны репродуктивной системы и молочной железы | ||||
| гинекомастия | ||||
| Общие нарушения | ||||
| астения | отек | |||
1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных лекарственных реакций, как правило, зависит от дозы.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения со стороны почек
У пациентов, получавших розувастатин, анализ мочи с помощью тест-полоски выявлял наличие протеинурии преимущественно канальцевого типа. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до уровня ++ и более) наблюдались когда-либо во время лечения менее чем у 1% пациентов, получавших 10-20 мг розувастатина, и приблизительно у 3% пациентов, получавших 40 мг розувастатина. Небольшое увеличение частоты изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до +), отмечалось при приеме в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно на фоне продолжающейся терапии. Обзор результатов клинических исследований и пострегистрационного опыта применения к настоящему моменту не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась гематурия. Результаты клинических исследований показывают, что данное явление возникает редко.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры
При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности, при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих эффектах в отношении скелетной мускулатуры: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть прекращена (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны печени
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности трансаминаз, при этом большинство случаев были незначительными, бессимптомными и кратковременными.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных реакциях:
- сексуальная дисфункция;
- исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).
Частота сообщений о случаях рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно связанных с повышением активности печеночных трансаминаз) была выше на фоне приема дозы 40 мг.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к розувастатину и любому из вспомогательных веществ препарата;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
- нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
- миопатия;
- пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
- одновременный прием циклоспорина;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- у женщин детородного возраста отсутствие адекватных методов контрацепции;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
Прием в суточной дозе 40 мг также противопоказан пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза:
- нарушение функции почек средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
- одновременный прием фибратов;
- пациенты монголоидной расы.
С осторожностью
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза – нарушение функции почек, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами (см. раздел Фармакокинетика»); заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
При приеме в суточной дозе 40 мг — нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин).
Лекарственное взаимодействие
Влияние одновременно применяемых препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для определенных белков-транспортеров, включая транспортер печеночного захвата OATP1B1 и эффлюксный переносчик BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 4, раздел «Особые указания»).
Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина были, в среднем, в 7 раз выше значений, которые отмечались у здоровых добровольцев (см. таблицу 4). Препарат Мертенил® противопоказан пациентам, одновременно принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение этих лекарственных средств не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибитором протеазы может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 4). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило примерно к трехкратному и семикратному увеличению AUC и Cmax розувастатина, соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки возможности коррекции дозы препарата Мертенил® на основании ожидаемого увеличения уровня экспозиции розувастатина (см. таблицу 4, раздел «Особые указания»).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению в 2 раза Cmax розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»).
Основываясь на данных специфических исследований по изучению взаимодействия, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в липидснижающих дозах (1 г/сут или более) при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, вероятно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. Прием препарата Мертенил® в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Такие пациенты должны начинать терапию с дозы 5 мг.
Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1.2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 4). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом в отношении нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Антациды: одновременное применение розувастатина и антацида в форме суспензии, содержащей магния или алюминия гидроксид, приводило к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данный эффект был выражен слабее, если антацид применялся через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Cmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома P450: результаты исследований in vitro и in vivo показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
Тикагрелор: тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, увеличивая риск аккумуляции розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению активности КФК и рабдомиолизу.
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 4)
Дозу препарата Мертенил® следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил® должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил® так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).
Коррекция начальной дозы препарата Мертенил® не требуется, если ожидается увеличение экспозиции менее чем в 2 раза, однако, при увеличении дозы препарата Мертенил® выше 20 мг следует соблюдать осторожность.
Таблица 4. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания величины экспозиции) — результаты опубликованных клинических исследований
| Увеличение AUC розувастатина в 2 и более раза | ||
| Режим терапии препаратами, взаимодействующими с розувастатином | Режим приема розувастатина | Изменение AUC розувастатина1 |
| Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг – 100 мг – 100 мг) + воксилапревир 100 мг 1 раз/сут, 15 дней |
10 мг однократно | Увеличение в 7.4 раза |
| Циклоспорин 75-200 мг 2 раза/сут, 6 мес |
10 мг 1 раз/сут, 10 дней |
Увеличение в 7.1 раза |
| Даролутамид 600 мг 2 раза/сут, 5 дней |
5 мг однократно | Увеличение в 5.2 раза |
| Регорафениб 160 мг 1 раз/сут, 14 дней |
5 мг однократно | Увеличение в 3.8 раза |
| Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 дней |
10 мг однократно | Увеличение в 3.1 раза |
| Роксадустат 200 мг 4 раза/сут |
10 мг однократно | Увеличение в 2.9 раза |
| Велпатасвир 100 мг 1 раз/сут |
10 мг однократно | Увеличение в 2.7 раза |
| Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки |
5 мг однократно | Увеличение в 2.6 раза |
| Терифлуномид | Нет данных | Увеличение в 2.5 раза |
| Энасидениб 100 мг 1 раз/сут, 28 дней |
10 мг однократно | Увеличение в 2.4 раза |
| Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз/сут, 11 дней |
10 мг однократно | Увеличение в 2.3 раза |
| Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз/сут, 7 дней |
5 мг однократно | Увеличение в 2.2 раза |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 дней |
20 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 2.1 раза |
| Капматиниб 400 мг 2 раза/сут |
10 мг однократно | Увеличение в 2.1 раза |
| Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 часа |
20 мг однократно | Увеличение в 2 раза |
| Фостаматиниб 100 мг 2 раза/сут |
20 мг однократно | Увеличение в 2 раза |
| Тафамидис 61 мг 2 раза/сут в течение первых 2 дней, затем 1 раз/сут с 3 по 9 дни |
10 мг однократно | Увеличение в 1.97 раза |
| Фебуксостат 120 мг 1 раз/сут |
10 мг однократно | Увеличение в 1.9 раза |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 дней |
80 мг однократно | Увеличение в 1.9 раза |
| Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза | ||
| Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 5 дней |
10 мг однократно | Увеличение в 1.6 раза |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 дней |
10 мг 1 раз/сут, 7 дней | Увеличение в 1.5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 дней |
10 мг однократно | Увеличение в 1.4 раза |
| Дронедарон 400 мг 2 раза/сут |
нет данных | Увеличение в 1.4 раза |
| Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 дней |
10 мг однократно | Увеличение в 1.4 раза2 |
| Эзетимиб 10 мг 1 раз/сут, 14 дней |
10 мг 1 раз/сут, 14 дней | Увеличение в 1.2 раза2 |
| Уменьшение AUC розувастатина | ||
| Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 дней |
80 мг однократно | Снижение на 20% |
| Байкалин 50 мг 3 раза/сут, 14 дней |
20 мг однократно | Снижение на 47% |
1 Данные, представленные в виде кратного изменения AUC, являются отношением значения этого показателя на фоне сопутствующей терапии к значению показателя при монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виде %, являются разницей в % между показателем AUC на фоне сопутствующей терапии и значением показателя при монотерапии розувастатином.
2 Было проведено несколько исследований лекарственного взаимодействия с розувастатином в разных дозах, а в таблице показаны наиболее значимые соотношения.
Следующие лекарственные препараты и их комбинации не оказывали клинически значимого эффекта на экспозицию розувастатина при их совместном применении: алеглитазар 0.3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 дней; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз/сут, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 дней.
Влияние применения розувастатина на одновременно применяемые препараты
Антагонисты витамина K: как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата Мертенил® у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие противосвертывающие средства кумаринового ряда) может привести к увеличению MHO. Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение MHO. В таких случаях следует проводить мониторинг MHO.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивало AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект при применении данных препаратов. Однако подобная комбинация широко применялась женщинами во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Прочие лекарственные средства
Дигоксин: на основании результатов специфических исследований лекарственного взаимодействия не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Фузидовая кислота: исследования лекарственного взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. При одновременном проведении системной терапии фузидовой кислотой и статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм данного взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или и тем, и другим) пока не изучен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (в т.ч. с летальным исходом) у пациентов, применявших данную комбинацию.
Если системная терапия фузидовой кислотой является необходимой, лечение препаратом Мертенил® следует прекратить на период приема фузидовой кислоты (см. раздел «Особые указания»).
Где купить Мертенил® (Mertenil®)
