Ревлимид® (Revlimid®)
Форма выпуска и состав
препарата Ревлимид®
Капсулы твердые желатиновые, №2, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| леналидомид | 5 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) — шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом бледно-желтого цвета и крышечкой сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| леналидомид | 10 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&c Синий 2, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) — шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом белого или практически белого цвета и крышечкой голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| леналидомид | 15 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&c Синий 2, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) — шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| леналидомид | 25 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) — шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, иммуномодулятор. Ревлимид является представителем нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.
Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).
Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.
Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.
Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.
На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.
Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.
Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или только один дексаметазон в качестве терапии 2-й линии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.
Показания препарата
Ревлимид®
- в комбинации с дексаметазоном для лечения больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.
Режим дозирования
Ревлимид предназначен только для приема внутрь.
Капсулы Ревлимида нельзя разламывать или разжевывать. Рекомендуется принимать препарат каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, запивая водой.
Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.
Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем — по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.
Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.
Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1.0×109/л, и/или количество тромбоцитов <75×109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30×109/л.
Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.
Пошаговое снижение дозы
| Начальная доза | 25 мг |
| Доза 1 уровня | 15 мг |
| Доза 2 уровня | 10 мг |
| Доза 3 уровня | 5 мг |
Тромбоцитопения
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Снизилось <30×109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось ≥30×109/л | Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1 уровня 1 раз/сут |
| Каждое последующее снижение <30×109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось ≥30×109/л | Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (доза 2 или 3 уровня) 1 раз/сут. Не использовать дозы препарата менее 5 мг/сут |
Нейтропения
| Количество нейтрофилов | Рекомендации |
| Снизилось <0.5 ×109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось ≥0.5 ×109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности | Возобновить лечение Ревлимидом в начальной дозе 1 раз/сут |
| Восстановилось ≥0.5 ×109/л и есть другие проявления токсичности | Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1 уровня 1 раз/сут |
| Для каждого последующего снижения <0.5 ×109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось ≥0.5 ×109/л | Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (доза 2 или 3 уровня) 1 раз/сут. Не использовать дозы менее 5 мг/сут |
В случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
Безопасность и эффективность леналидомида у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.
Фармакокинетика леналидомида у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным множественной миеломой в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушением функции печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.
Леналидомид выводится главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.
Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменения дозы Ревлимида. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).
Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек
| Состояние функции почек (КК) | Рекомендуемая доза Ревлимида |
| Умеренное нарушение функции почек (30 мл/мин ≤ КК < 50 мл/мин) | 10 мг 1 раз/сут* |
| Тяжелое нарушение функции почек (< 30 мл/мин, диализ не требуется) | 15 мг через день** |
| Терминальная стадия почечной недостаточности (< 30 мл/мин, диализ требуется) | 5 мг 1 раз в день диализа. Препарат следует принимать после сеанса гемодиализа |
* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.
** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз/сут при хорошей переносимости терапии.
После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.
Побочное действие
У пациентов, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).
Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.
Показана наибольшая зависимость развития нейтропении и тромбоцитопении от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.
Определение частоты приведенных ниже побочных реакций: очень часто: (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид
| Системно-органный класс | Побочные реакции (суммарно), частота | Побочные реакции 3-4 степени тяжести, частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей. Часто: сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит. |
Часто: пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | Нечасто: базалиома, плоскоклеточный рак кожи1,* | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто: тромбоцитопения1, нейтропения1, анемия, геморрагические нарушения1, лейкопения. Часто: панцитопения. Нечасто: гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия. |
Очень часто: тромбоцитопения1, нейтропения1, лейкопения. Часто: фебрильная нейтропения, анемия. Нечасто: гиперкоагуляция, коагулопатия. |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто: реакции гиперчувствительности1. | — |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Часто: гипотиреоз. | — |
| Нарушения со стороны обмена веществ | Очень часто: гипокалиемия, снижение аппетита. Часто: гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание. |
Часто: гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия |
| Нарушения психики | Нечасто: потеря либидо. | Часто: депрессия. |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто: периферическая невропатия (за исключением двигательной невропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль. Часто: атаксия, нарушение равновесия. |
Часто: инсульт, головокружение, обморок. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние1, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга. |
| Нарушения со стороны органа зрения | Очень часто: нечеткость зрения. Часто: снижение остроты зрения, катаракта. |
Часто: катаракта. Нечасто: слепота. |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто: глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах. | — |
| Нарушения со стороны сердца | Часто: мерцательная аритмия, брадикардия. Нечасто: аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия. |
Часто: инфаркт миокарда1, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия. |
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)1. Часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы1. |
Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)1. Нечасто: ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | Очень часто: одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение1. | Часто: респираторный дистресс-синдром. |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто: запор, диарея, тошнота, рвота. Часто: желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве1), боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия. Нечасто: колит, тифлит |
Часто: диарея, запор, тошнота. |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы. | Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто: сыпь. Часто: крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема. Нечасто: нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации. |
Часто: сыпь. |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы | Очень часто: мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани. Часто: припухание суставов. |
Часто: мышечная слабость, боль в костях. Нечасто: припухание суставов. |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто: гематурия1, задержка мочи, недержание мочи. Нечасто: приобретенный синдром Фанкони. |
Часто: почечная недостаточность. Нечасто: тубулярный почечный некроз. |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Часто: эректильная дисфункция | — |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто: утомляемость, отеки (включая периферические ), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб). Часто: боль в груди, летаргия. |
Часто: повышенная утомляемость. |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Часто: ушиб1. | — |
Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид
| Системно-органный класс | Побочные реакции, частота |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | Редко: синдром распада опухоли. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | Частота неизвестна: интерстициальный пневмонит. |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Частота неизвестна: панкреатит. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто: ангионевротический отек. Редко: синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1. |
* Подробная информация представлена в конце данного раздела.
1 Ниже приведено описание отмеченных побочных реакций:
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.
Нейтропения и тромбоцитопения
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5.1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0.6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0.6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0.0%).
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (соответственно, 9.9% и 1.4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2.3% и 0.0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).
Аллергические реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.
Первичные злокачественные опухоли другой локализации
*Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли, главным образом, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Противопоказания к применению
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности;
- невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции;
- детский возраст (недостаточно клинического опыта применения);
- наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью, а также у больных множественной миеломой, принимающих леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия, могут повышать риск тромбозов.
Лекарственное взаимодействие
Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.
Дигоксин
Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, a AUC0-∞ 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Пероральные контрацептивы
Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности.
Варфарин
Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.
Где купить Ревлимид® (Revlimid®)
