Климонорм® (Klimonorm®)
Форма выпуска и состав
препарата Климонорм®
Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, двух видов.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе: ядро белого цвета (9 шт. в блистере).
| 1 таб. | |
| эстрадиола валерат микронизированный | 2 мг |
Вспомогательные вещества: ядро: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, желатин, тальк, магния стеарат, вода очищенная (испаряется в процессе производства); пленочная оболочка: Опадрай II 57U220031 желтый (гипромеллоза, полидекстроза, титана диоксид (E171), тальк, мальтодекстрин, триглицериды среднецепочечные, железа оксид желтый (E172), железа оксид черный (E172)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе: ядро белого цвета (12 шт. в блистере).
| 1 таб. | |
| левоноргестрел микронизированный | 0.15 мг |
| эстрадиола валерат микронизированный | 2 мг |
Вспомогательные вещества: ядро: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, желатин, тальк, магния стеарат, вода очищенная (испаряется в процессе производства); пленочная оболочка: Опадрай II 57U265010 коричневый (гипромеллоза, полидекстроза, титана диоксид (E171), тальк, мальтодекстрин, триглицериды среднецепочечные, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172)).
21 шт. (9 желтых и 12 коричневых) — блистеры (1) — пачки картонные×.
21 шт. (9 желтых и 12 коричневых) — блистеры (3) — пачки картонные×.
× дополнительно могут быть нанесены этикетки контроля первого вскрытия упаковки.
Фармакологическое действие
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Действующими веществами препарата Климонорм® являются эстрадиола валерат – синтетический эфир валериановой кислоты 17β-эстрадиола и левоноргестрел – производное 19-нортестостерона.
Эстрадиола валерат расщепляется в организме до 17β-эстрадиола, химически и биологически идентичного эндогенному эстрадиолу человека. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и облегчает связанные с ним симптомы менопаузы.
Монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление гестагена значительно снижает связанный с приемом эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия у женщин без гистерэктомии.
Клиническая эффективность и безопасность
Облегчение симптомов, вызванных дефицитом эстрогенов, и влияние на кровотечения
Облегчение симптомов менопаузы было достигнуто в первые несколько недель лечения.
Кровотечения отмены возникали в 84.4% циклов в течение первого года лечения. Средняя продолжительность кровотечения составила 5.0 дней.
Прорывные кровотечения и/или кровянистые выделения возникали у 12.9% женщин в течение первых трех месяцев лечения и у 7.9% женщин в течение десятого-двенадцатого месяцев лечения. В течение первого года лечения 6.4% циклов были аменореей (кровотечения или кровянистые выделения отсутствовали
Показания препарата
Климонорм®
Препарат Климонорм® показан к применению у женщин в возрасте от 18 лет для:
- менопаузальной гормональной терапии (МГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин с интактной (сохраненной) маткой в перименопаузе, но не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации, и в постменопаузе в случае естественной менопаузы или сразу же после менопаузы в результате хирургического вмешательства, например, после двухсторонней овариэктомии или лучевой терапии;
- профилактики остеопороза в постменопаузе у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза.
Режим дозирования
Перорально.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, в одно и тоже время суток, независимо от приема пищи. Для уменьшения нежелательных реакций со стороны ЖКТ предпочтительно принимать препарат вечером.
Препарат Климонорм® применяют для циклического режима МГТ.
Каждая упаковка препарата Климонорм® содержит 21 таблетку: в течение первых 9 дней принимают по 1 желтой таблетке в сутки, затем в течение следующих 12 дней – по 1 коричневой таблетке. После того, как будут приняты все таблетки из упаковки, следует 7-дневный перерыв в приеме препарата, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение (кровотечение «отмены»), обычно на 2-3 день после приема последней таблетки.
После 7-дневного перерыва начинают прием препарата Климонорм® из новой упаковки, независимо от того закончилось или продолжается кровотечение (таким образом, прием первой таблетки из новой упаковки начинается в тот же день недели, что и прием первой таблетки из предыдущей упаковки).
Длительность терапии определяется лечащим врачом.
Как для начала, так и при продолжении лечения постменопаузальных симптомов следует использовать наименьшую эффективную дозу при максимально короткой продолжительности терапии (см. раздел «Особые указания»).
Начало приема препарата Климонорм®
Если ранее препараты для МГТ не применялись
Начинать прием препарата Климонорм® можно в любой день.
При переводе женщины с непрерывного режима применения комбинированного препарата для МГТ на препарат Климонорм
Прием препарата Климонорм® начинают на следующий день после завершения цикла приема таблеток предыдущего препарата для МГТ.
При переводе женщины с циклического режима применения другого комбинированного препарата для МГТ на препарат Климонорм®
Прием препарата Климонорм® начинается на следующий день после окончания перерыва в приеме предыдущего комбинированного препарата для МГТ.
Пропуск приема препарата
Если женщина забыла принять препарат Климонорм® в обычное время, и с момента планируемого приема прошло не более 12 ч, следует принять пропущенную дозу препарата сразу же, как только женщина вспомнит об этом. Следующая таблетка принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), пропущенную дозу принимать не нужно. Прием препарата Климонорм® должен быть продолжен на следующий день в обычное время.
Пропуск приема препарата повышает вероятность «прорывного» кровотечения или кровянистых выделений.
Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы препарата.
Дети
Препарат Климонорм® не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.
Побочное действие
Возможные нежелательные реакции при применении препарата Климонорм®, представленные ниже, распределены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
| Часто | Нечасто | Редко |
| Инфекции и инвазии | ||
| инфекции дыхательных путей бронхит |
— | |
| Со стороны иммунной системы | ||
| реакции гиперчувствительности аллергия |
— | |
| Психические нарушения | ||
| перепады настроения чувство тревоги депрессия |
изменение либидо | |
| Со стороны нервной системы | ||
| головная боль, мигрень | нарушение памяти* состояние сонливости головокружение |
расстройства сна |
| Со стороны органа зрения | ||
| расстройство зрения | — | |
| Со стороны сердца | ||
| тахикардия ощущение сердцебиения сердечно-сосудистые нарушения |
— | |
| Со стороны сосудов | ||
| артериальная гипертензия | варикоз вен геморрой |
тромбозы# поверхностный тромбофлебит артериальная гипотензия |
| Со стороны ЖКТ | ||
| тошнота рвота метеоризм запор* боль в животе диспепсические расстройства |
— | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| холангит, холецистит, нарушение функции печени | — | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| акне, себорея, кожный зуд | выпадение волос | |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | ||
| болезненная чувствительность молочных желез боль в области молочных желез доброкачественное новообразование молочной железы (мастопатия) |
межменструальные кровотечения вагинальное кровотечение мастит* вагинит* гиперплазия шейки матки* дисплазия шейки матки* гипертрофия эндометрия гиперплазия эндометрия* вульвовагинальный дискомфорт рак молочной железы |
— |
| Общие нарушения | ||
| приливы жара астения отечность ног тяжесть в ногах тазовая боль |
— | |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||
| повышение уровня глюкозы в крови гипербилирубинемия анемия изменение массы тела |
— | |
* Единственная зарегистрированная нежелательная реакция, предполагающая причинно-следственную связь с препаратом, попадает в категорию «нечасто» в связи с небольшим размером выборки клинических исследований (n=588).
# Венозная тромбоэмболия, т.е. тромбоз глубоких вен нижних конечностей или тазовых вен, а также тромбоэмболия легочной артерии, чаще встречаются у лиц, принимающих МГТ, чем у лиц, не принимающих ее. Дополнительную информацию о тромбозах (венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения) см. в разделе «Особые указания».
Описание отдельных нежелательных реакций
Риск рака молочной железы
Имеются сведения о двукратном увеличении риска развития РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и гестагеном в течение более 5 лет.
Повышенный риск у женщин, получающих монотерапию эстрогеном, существенно ниже, чем у женщин, принимающих комбинацию эстрогена и гестагена.
Уровень риска зависит от длительности применения (см. раздел «Особые указания»).
Результаты самого большого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и самого большого эпидемиологического исследования (MWS) представлены ниже.
Предполагаемый дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет применения МГТ (по данным «Исследования миллиона женщин» – MWS)
| Возрастная группа (годы) | Количество случаев на 1000 женщин, которые не получали МГТ в течение 5 летa | Относительный риск (ОР)b | Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 5 лет (95%ДИ*) |
| Монотерапия только эстрогеном | |||
| 50-65 | 9-12 | 1.2 | 1-2 (0-3) |
| Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
| a – На основе исходных данных о частоте случаев в развитых странах. b – Общий относительный риск. ОР не является постоянным и увеличивается с увеличением длительности применения. * – Доверительный интервал. Примечание: поскольку исходные данные о частоте возникновения РМЖ в странах Европейского союза (ЕС) различаются, соответствующим образом варьируется и количество дополнительных случаев возникновения РМЖ. |
|||
Предполагаемый дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет применения МГТ (по результатам исследований «Инициатива по охране здоровья женщин» – WHI, США)
| Возрастная группа (годы) | Количество случаев на 1000 женщин, которые не получали МГТ в течение 5 летa | Относительный риск (ОР)b | Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 5 лет (95%ДИ) |
| Монотерапия только эстрогеном (КЛЭ) | |||
| 50-79 | 21 | 0.8 (0.7-1.0) | -4 (-6-0)a |
| Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном (КЛЭ + МПА)b | |||
| 50-79 | 17 | 1.2 (1.0-1.5) | +4 (0-9) |
| КЛЭ – конъюгированный лошадиный эстроген. МПА – медроксипрогестерона ацетат. a – Исследование WHI у женщин с удаленной маткой, у которых не выявлено увеличения риска развития РМЖ. b– У женщин, которые не получали МГТ до начала исследования, явного риска на протяжении первых 5 лет не наблюдали; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не получал МГТ. |
|||
Риск рака эндометрия
Женщины в постменопаузе с сохраненной маткой
Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих МГТ.
У женщин с сохраненной маткой применение МГТ в виде монотерапии эстрогеном не рекомендуется из-за повышенного риска развития рака эндометрия.
В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогенов повышенный риск развития рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях варьировал от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.
Добавление гестагена к терапии только эстрогенами в течение не менее 12 дней на цикл может предотвратить возникновения такого повышенного риска. Данные исследования MWS показали, что применение в течение 5 лет комбинированной МГТ (в циклическом или непрерывном режиме) не повышает риск развития рака эндометрия (ОР: 1.0;
95% ДИ: 0.8-1.2).
Риск рака яичников
Применение МГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном и гестагеном ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников
Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые в настоящее время применяют МГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли МГТ (ОР: 1.43; 95% ДИ: 1.31- 1.56). Среди женщин в возрасте 50-54 лет, получающих МГТ в течение 5 лет, регистрируют 1 дополнительный случай на 2000 пациенток. Среди женщин в возрасте 50-54 лет, не принимавших МГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 женщин из 2000 за период 5 лет.
Риск ВТЭ
Риск развития ВТЭ, в том числе тромбоза глубоких вен, тромбоза вен таза или тромбоэмболии легочной артерии, во время МГТ возрастает в 1.3-3 раза. Появление тромбоза более вероятно в течение первого года МГТ (см. раздел «Особые указания»). Ниже представлены результаты исследования WHI.
Исследование WHI – дополнительный риск развития ВТЭ после 5 лет МГТ
| Возрастная группа (годы) | Количество случаев на 1000 женщин, которые не получали МГТ в течение 5 лет | Относительный риск (ОР) | Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 5 лет (95%ДИ) |
| Пероральная монотерапия эстрогеном* | |||
| 50-59 | 7 | 1.2 (0.6-2.4) | 1 (-3-10) |
| Комбинированная пероральная терапия эстрогеном и гестагеном | |||
| 50-59 | 4 | 2.3 (1.2-4.3) | 5 (1-13) |
| *Исследования у женщин с удаленной маткой | |||
Риск ИБС
Риск развития ИБС незначительно повышен у женщин в возрасте старше 60 лет на фоне комбинированной терапии эстрогеном и гестагеном (см. раздел «Особые указания»).
Риск ишемического инсульта
Монотерапия эстрогеном или комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном ассоциируется с повышением риска развития ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск развития геморрагического инсульта на фоне МГТ не повышается. Данный относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии. Однако поскольку исходный риск сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих МГТ, увеличивается с возрастом (см. раздел «Особые указания»).
Исследование WHI– дополнительный риск развития ишемического инсульта* после 5 лет МГТ
| Возрастная группа (годы) | Количество случаев на 1000 женщин, которые не получали МГТ в течение 5 лет | Относительный риск (ОР) | Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 5 лет (95%ДИ) |
| 50-59 | 8 | 1.3 (1.1-1.6) | 3 (1-5) |
| * Различия между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилось | |||
Сообщалось также о следующих нежелательных реакциях, связанных с применением эстрогенов/гестагенов:
- заболевания желчного пузыря;
- нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура;
- в случае начала МГТ у женщин в возрасте старше 65 лет повышается риск развития деменции (см. раздел «Особые указания»);
- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усугубить симптомы ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.
Противопоказания к применению
Применение препарата Климонорм®, как и других препаратов для МГТ, противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска. При возникновении впервые или выявлении каких-либо из этих состояний/заболеваний или факторов риска на фоне МГТ, следует немедленно прекратить прием препарата Климонорм и проконсультироваться с врачом:
- повышенная чувствительность к эстрадиола валерату, левоноргестрелу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
- диагностированный или подозреваемый рак молочной железы (РМЖ) или наличие РМЖ в анамнезе.
- диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия).
- наличие венозного тромбоза или тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
- артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
- диагностированная врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III);
- острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функциональной пробы печени не нормализовались);
- нелеченая гиперплазия эндометрия;
- вагинальное кровотечение неясного генеза;
- порфирия;
- беременность;
- период грудного вскармливания:
- возраст до 18 лет;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Лекарственное взаимодействие
При необходимости одновременного применения других лекарственных препаратов следует ознакомиться с инструкциями по их применению для учета возможного потенциального взаимодействия.
Влияние других лекарственных средств на препарат Климонорм®
Вещества, увеличивающие клиренс комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела (снижающие эффективность путем индукции ферментов)
Метаболизм эстрогенов и гестагенов может быть увеличен при одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени (особенно ферменты цитохрома P450), что в свою очередь, может приводить к изменению характера маточных кровотечений и/или снижению фармакологического действия эстрадиола валерата и левоноргестрела. К таким лекарственным средствам относятся: противоэпилептические средства (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), и, возможно также, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель и может сохраняться в течение 4 недель после отмены препарата-индуктора.
Вещества с различным влиянием на клиренс комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела
При совместном применении с комбинацией эстрадиола валерата и левоноргестрела многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или гестагена в плазме крови. В некоторых случаях это влияние может быть клинически значимо, в связи с чем необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственных препаратов для лечения ВИЧ/гепатита С, с целью выявления потенциального взаимодействия.
Вещества, снижающие клиренс комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела (ингибиторы ферментов)
Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или гестагена, или их обоих.
Влияние препарата Климонорм® на другие лекарственные средства
Эстрогены могут усиливать активность и нежелательные реакции имипрамина.
Одновременное применение с циклоспорином может вызывать повышение в плазме крови концентрации циклоспорина, креатинина и трансаминаз вследствие снижения почечной экскреции циклоспорина.
Эстрогены могут приводить к повышению эффективности лекарственных препаратов, содержащих глюкокортикостероиды.
При одновременном проведении заместительной терапии гормонов щитовидной железы может увеличиваться потребность в левотироксине.
В связи с влиянием эстрогенов на толерантность к глюкозе (снижается) и реакцию на инсулин у женщин с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы пероральных гипогликемических препаратов или инсулина, или переход на инсулинотерапию.
Другие виды взаимодействия
В клинических исследованиях комбинированной терапии препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром и без него для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С, повышение уровня АЛТ, в > 5 раз превышающее ВГН, значимо чаще наблюдали у женщин, получающих препараты этинилэстрадиола, например, при ИБС. У женщин, получающих препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у женщин, не принимавших эстрогены; однако в связи с ограниченным числом женщин, получающих другие препараты эстрогенов, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром и без него, а также комбинации глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Особые указания»).
На фоне сопутствующего применения некоторых антибиотиков (ампициллина или тетрациклина) и/или одновременного приема активированного угля может наблюдаться нарушение всасывания действующих веществ препарата вследствие изменения микрофлоры кишечника, что может привести к снижению клинического эффекта препарата и увеличению частоты межменструальных кровотечений.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Применение половых гормонов может повлиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры печени, щитовидной железы, показатели функции почек и надпочечников, концентрацию белков-переносчиков в плазме крови (например, фракции глобулинов и фракции липидов/липопротеинов), параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в рамках референсных значений (см. раздел «Особые указания»)
Где купить Климонорм® (Klimonorm®)
