Тарцева® (Tarceva®)
Форма выпуска и состав
препарата Тарцева®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и оригинальный логотип; размеры: диаметр 6.3-6.7 мм, толщина 3.0-3.6 мм.
| 1 таб. | |
| эрлотиниба гидрохлорид | 27.32 мг, |
| что соответствует содержанию эрлотиниба | 25 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 27.43 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 35 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 8 мг, натрия лаурилсульфат — 1 мг, магния стеарат — 1.25 мг.
Состав оболочки: 3-5 мг (гипромеллоза, гипролоза, макрогол 400, титана диоксид (Е171)); допускается использование готовой смеси Opadry White Y-5-7068.
Состав желтых чернил для нанесения надписи на таблетке: шеллак, модифицированный в этаноле денатурированном (спирте метилированном) 74 ОР, краситель железа оксид желтый (Е172), бутанол, изопропанол, пропиленгликоль, вода очищенная, этанол денатурированный (спирт метилированный) 74 ОР; допускается использование готовых чернил Opacode Yellow S-1-22970.
10 шт. — блистеры из ПВХ/Al (3) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и оригинальный логотип; размеры: диаметр 8.7-9.1 мм, толщина 4.4-5.4 мм.
| 1 таб. | |
| эрлотиниба гидрохлорид | 109.29 мг, |
| что соответствует содержанию эрлотиниба | 100 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 69.21 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 88.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 24 мг, натрия лаурилсульфат — 3 мг, магния стеарат — 6 мг.
Состав оболочки: 9-15 мг (гипромеллоза, гипролоза, макрогол 400, титана диоксид (Е171)); допускается использование готовой смеси Opadry White Y-5-7068.
Состав серых чернил для нанесения надписи на таблетке: шеллак, модифицированный в этаноле денатурированном (спирте метилированном) 74 ОР, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид черный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), бутанол, изопропанол, пропиленгликоль, вода очищенная, этанол денатурированный (спирт метилированный) 74 ОР, аммиака раствор концентрированный; допускается использование готовых чернил Opacode Grey S-1-27645.
10 шт. — блистеры из ПВХ/Аl (3) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и оригинальный логотип; размеры: диаметр 10.3-10.7 мм, толщина 4.9-5.9 мм.
| 1 таб. | |
| эрлотиниба гидрохлорид | 163.93 мг, |
| что соответствует содержанию эрлотиниба | 150 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 103.82 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 132.75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 36 мг, натрия лаурилсульфат — 4.5 мг, магния стеарат — 9 мг.
Состав оболочки: 13.5-22.5 мг (гипромеллоза, гипролоза, макрогол 400, титана диоксид (Е171)); допускается использование готовой смеси Opadry White Y-5-7068.
Состав коричневых чернил для нанесения надписи на таблетке: шеллак, модифицированный в этаноле денатурированном (спирте метилированном) 74 ОР, краситель железа оксид красный (Е172), бутанол, изопропанол, пропиленгликоль, вода очищенная, этанол денатурированный (спирт метилированный) 74 ОР, аммиака раствор концентрированный; допускается использование готовых чернил Opacode Brown S-1-26604.
10 шт. — блистеры из ПВХ/Al (3) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста HER1 /EGFR(HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/ EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Экспрессия HER1 /EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Мутации EGFR могут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.
Показания препарата
Тарцева®
Немелкоклеточный рак легкого
- первая линия терапии местно-распространенного или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR;
- поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины;
- местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.
Рак поджелудочной железы
- первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Немелкоклеточный рак легкого
Назначают по 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию препаратом Тарцева®следует прекратить.
Рак поджелудочной железы
Назначают по 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание — рак поджелудочной железы). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Тарцева® следует прекратить. Если у пациента в течение 4-8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию препаратом Тарцева® следует пересмотреть.
Особые указания по дозированию
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3A4 может потребоваться изменение дозы препарата Тарцева®. При необходимости доза препарата Тарцева® снижается на 50 мг постепенно.
Нарушение функции печени
Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тарцева® больным с нарушением функции печени. Прием препарата Тарцева® не рекомендуется при тяжелом нарушении функции печени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии препаратом Тарцева®. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (активность АЛТ и АСТ более чем в 5 раз выше ВГН) не изучались.
Нарушение функции почек
Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1.5 раза выше ВГН) не изучались. Согласно фармакокинетическим данным при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Прием препарата Тарцева® не рекомендуется при тяжелом нарушении функции почек.
Детский возраст
Безопасность и эффективность препарата Тарцева® у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение
Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза препарата Тарцева® у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг. Отдаленные результаты эффективности и безопасности применения доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Побочное действие
Для оценки частоты нежелательных эффектов используют следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто – желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП; нечасто — перфорация ЖКТ, в некоторых случаях с летальным исходом.
Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина); редко — печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).
Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто — кератит; нечасто — нарушение роста ресниц (включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц); очень редко — изъязвление или перфорация роговицы.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, одышка; часто — носовые кровотечения; нечасто — симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто — паронихий; трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи; нечасто — гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей; зарегистрированы случаи буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, невропатия.
Со стороны психики: очень часто — депрессия.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.
Противопоказания к применению
- тяжелое нарушение функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
- тяжелое нарушение функции почек;
- беременность;
- период кормления грудью;
- возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались);
- выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.
С осторожностью следует назначать препарат курящим пациентам; при нарушениях функции печени; пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; одновременно с приемом мощных индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4; при пептической язве или дивертикулярной болезни в настоящее время или в анамнезе; одновременно с антиангиогенными лекарственными средствами, ГКС, НПВП; пациентам, которые получают химиотерапию, которая включает таксаны.
Лекарственное взаимодействие
Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2, и легочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза/сут в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69% по сравнению с теми же показателями при приеме одного эрлотиниба. Ципрофлоксацин (ингибитор изофермента CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Cmax эрлотиниба на 39% и 17% соответственно. Одновременное применение препарата Тарцева® с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP3A4/CYP1A2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата Тарцева®.
Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69% по сравнению с приемом одного эрлотиниба.
После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и препарата Тарцева® медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57.5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Тарцева® с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу препарата Тарцева® до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении препарата в течение более чем 2 недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.
Субстраты изофермента CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием препарата Тарцева® не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние препарата Тарцева® на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность изофермента CYP3A4.
Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном приеме препарата Тарцева® и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Cmax эрлотиниба снижались на 46% и 61% соответственно. ТСmax и T1/2 не изменялись. При одновременном приеме препарата Тарцева® и ранитидина (300 мг), блокатора гистаминовых H2-рецепторов, AUC и Cmax эрлотиниба снижались на 33% и 54% соответственно.
Таким образом, по возможности следует избегать одновременного приема препарата Тарцева® и средств, понижающих секрецию желез желудка. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева® при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Тарцева® назначалась в разные часы, т.е. за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза/сут), AUC и Cmax эрлотиниба снижались только на 15% и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приему блокаторов гистаминовых H2-рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать препарат Тарцева® по крайней мере за 2 ч до или через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H2-рецепторов.
Варфарин, другие производные кумарина. У пациентов, получавших препарат Тарцева® в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение МНО и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У больных, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
Статины. Тарцева® в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.
Курение. Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.
Гемцитабин. Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.
Препараты платины. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей платины на 10.6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.
Капецитабин. Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Cmax эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.
Субстраты UGT1A1. Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева® пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Где купить Тарцева® (Tarceva®)
