Сунвепра® (Sunvepra®)
Форма выпуска и состав
препарата Сунвепра®
Капсулы мягкие желатиновые, от белого до светло-желтого цвета, овальные, непрозрачные, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул — светло-желтый прозрачный раствор.
| 1 таб. | |
| асунапревир | 100 мг |
Вспомогательные вещества: триглицериды среднецепочечные — 150 мг, глицеромонокаприлат (тип I) — 150 мг, полисорбат 80 — 99.5 мг, бутилгидрокситолуол — 0.5 мг.
Состав оболочки: желатин — 168 мг, сорбитола и сорбитана р-р — 60.4 мг, глицерол — 50.4 мг, титана диоксид — 2 мг, чернила Opacode® Monogramming Ink, черные — q.s.(этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)*, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоль, аммония гидроксид).
* — этанол, денатурированный этилацетатом.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.
На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 (концентрация, при которой достигается 50% ингибирование) для 1а составляет 0.7-1.8 нМ; для 1b: ИК50=0.3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3а: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1.6, 1.7 и 0.9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1а, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4, 1.2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1.8 до 7.6 нМ.
Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.
Резистентность
Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликанах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликопы, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз).
Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M+R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.
Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168K на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.
Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168Е/N). связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациенток, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированы ВГС генотипа 1а).
Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО
Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79%) наблюдались вместе.
Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b c неэффективностью терапии.
Показания препарата
Сунвепра®
Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:
- с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;
- с препаратами даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.
Режим дозирования
Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг 2 раза/сут независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг 2 раза/сут в составе комбинированной терапии
| Генотип ВГС | Лечение | Продолжительность |
| Генотип 1b | даклатаcвир+асунапревир | 24 недели |
| Генотип 1 | даклатаcвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа и рибавирин | 24 недели |
Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.
Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом — увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.
Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Пациенты с почечной недостаточностью
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.
Побочное действие
Пpenapaт Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.
Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир+Асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).
Таблица 2.
| Нежелательные реакцииа | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто | Головная боль (15%) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |
| Часто | Диарея (9%), тошнота (8%) |
| Общие расстройства | |
| Очень часто | Утомляемость (12%) |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Часто | Повышение АЛТ (7%), повышение ACT (5%) |
а — нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.
Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%),
алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены и таблице.
Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях
| Параметра | Асунапревир в комбинации с даклатасвиром n=918 | Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином n=398 |
| Повышение активности АЛТ (>5.1×ВГНб) | 4% | 3% |
| Повышение активности АСТ (>5.1×ВГН) | 3% | 3% |
| Повышение концентрации общего билирубина (>2.6 ВГН) | 1% | 1% |
а — результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0
б — верхняя граница нормы
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Противопоказания к применению
- препарат не должен применяться в виде монотерапии;
- гиперчувствительность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
- у пациентов со средней степенью и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
- одновременный прием с лекарственными средствами:
- клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
- которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforalum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
- которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир. дарунавир, фосампренавир;
- которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1В1 или 2В1 органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.
- при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) — см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
- беременность и период лактации;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
С осторожностью
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Лекарственное взаимодействие
Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.
В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.
Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.
Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»):
Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано
| Механизм взаимодействия | Результат взаимодействия | Лекарственные средства.противопоказанные к применению совместно с асунапревиром |
| Ингибирование изофермента CYP2D6 асунапревиром | Повышение содержания препарата в плазме крови может приводить к сердечным аритмиям | Антиаритмические средства Флекаинид, пропафенон Антипсихотическое средство Тиоридазин |
| Сильная или умеренная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства | Может приводить к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир | Противоэпилептические средства Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал Антибактериальные средства Рифампицинb, рифабутин, рифапентин, нафциллин Антагонист рецепторов эндотелина Бозентан Системные ГКС Дексаметазон Растительные средства Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ Эфавиренз, этравирин, невирапин Аналептики Модафинил |
| Значительное или умеренное ингибирование изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства, в некоторых случаях (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, лопинавир/ритонавир, верапамил) в сочетании с ингибированием P-gp | Повышение концентрации асунапревира может повысить вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы | Противогрибковые средства Кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол Антибактериальные средства Кларитромицин, эритромицин Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем, верапамил Ингибиторы протеазы ВИЧ Атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир |
| Значительное ингибирование ОАТР 1B1 или 2В1 | Может привести к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир | Антибактериальные средства Рифампицинb Иммунодепрессанты Циклоспорин, сиролимус Гиполипидемические средства Гемфиброзил |
b— рифампицин обладает как индуцирующим действием на CYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1
В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата Сунвепра и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как «↑», клинически значимое понижение концентрации — как «↓» и отсутствие клинически значимых изменении — как «↔».
Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата Сунвепра и других лекарственных препаратов
| Лекарственные препараты по терапевтическим областям | Взаимодействие | Рекомендации относительно совместного применения |
| Противовирусные препараты | ||
| Даклатасвир 30 мг 1 раз/сут | ↔ асунапревир ↔ даклатасвир |
Коррекция дозы асунапревира не требуется |
| Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг 2 раза/сут | ↔ асунапревир ↔ пэгинтерферон альфа ↔ рибавирин |
Коррекция дозы асунапревира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется |
| Средства, подавляющие кислотообразование | ||
| Ингибиторы протонной помпы | ||
| Омепразол 40 мг однократно | ↔ омепразол | Коррекция дозы омепразола или других субстратов изофермента CYP2C19 не требуется. Применение данной комбинации не оказывает влияние на кинетику асунапревира. |
| Антидепрессанты | ||
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | ||
| Эсциталопрам 10 мг 1 раз/сут | ↔ асунапревир ↔ эсциталопрам |
Коррекция дозы препаратов Сунвепра и эсциталопрам не требуется |
| Сертралин 50 мг 1 раз/сут | ↔ асунапревир ↔ сертралин |
Коррекция дозы препаратов Сунвепра и сертралин не требуется |
| Антигипертензивные средства | ||
| Лозартан 25 мг однократно | ↔ лозартан | Коррекция дозы лозартана или других субстратов изофермента CYP2C9 не требуется. При совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина-2 и асунапревира, клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается |
| Противокашлевые средства | ||
| Декстрометорфан 30 мг однократно | ↑ декстрометорфан Подавление изофермента CYP2D6 со стороны асунапревира |
Необходим тщательный клинический мониторинг при совместном применении декстрометорфана или других субстратов изофермента CYP2D6 препаратом Сунвепра. Рекомендуется рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов изофермента CYP2D6. |
| Сердечно-сосудистые средства | ||
| Антиаритмические средства | ||
| Дигоксин 0.5 мг однократно | ↑ дигоксин Подавление P-gp со стороны асунапревира |
Дигоксин и другие субстраты P-gp с узкими терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с асунапревиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы. |
| Гормональные противозачаточные средства | ||
| Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз/сут+0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут в течение 7/7/7 дней | ↓ этинилэстрадиол ↓ норэлгестромин Этинилэстрадиол: индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира. Норэлгестромин: механизм неизвестен |
Для пациентов, применяющих пероральные противозачаточные средства, рекомендовано использование высокодозированных пероральных препаратов, содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэcтрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном при применении совместно с асунапревиром. Одновременный прием не имеет клиничеcки значимого влияния на фармакокинетику асунапревира. |
| Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз/сут норэтиндрона ацетат 1.5 мг 1 раз/сут (высокодозированное противозачаточное средство)55 (асунапревир 100 мг 2 раза/сут и даклатасвир 60 мг 1 раз/сут) | ↔ этинилэстрадиол* ↔ норэтиндрон* ↑ этинилэстрадиол* ↑ норэтиндрон* * Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг 1 раз/сут/норэтиндрона 1 мг 1 раз/сут) |
|
| Гиполипидемические средства | ||
| Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) | ||
| Розувастатин 10 мг однократно | ↑ розувастатин Подавление ОАРТ 1В1/1В3 со стороны асунапревира |
Лечение розувастатином и другими субстратами ОАТР 1В1/1В3 можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с препаратом Сунвепра при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия розувастатина. |
| Опиоиды | ||
| Метадон, стабильное поддерживающее применение 40-120 мг | ↔ общий метадон ↔ R-метадон |
Коррекция дозы метадона при совместном применении с асунапревиром не требуется |
| Седативные средства | ||
| Бензодиазепины | ||
| Мидазолам 5 мг однократно | ↓ мидазолам Индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира |
Комбинацию с асунапревиром следует применять с осторожностью ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения его терапевтического эффекта. Аналогично для прочих препаратов группы, элиминация которых зависит от изофермента CYP3A |
| Стимуляторы | ||
| Кофеин 200 мг однократно | ↔ кофеин | Коррекция дозы кофеина или других веществ, метаболизируемых изоферментом CYP1A2, не требуется. |
Где купить Сунвепра® (Sunvepra®)
