Пенестер® (Penester)
Форма выпуска и состав
препарата Пенестер®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| финастерид | 5 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон K30, натрия крахмалгликолат (тип А), натрия докузат, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E171), симетикона эмульсия SE4, железа оксид желтый (E172).
15 шт. — блистеры из ПВХ/ПВДХ/Ал (2) — пачки картонные.
15 шт. — блистеры из ПВХ/ПВДХ/Ал (6) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) встречается у большинства мужчин старше 50 лет, причем с возрастом ее распространенность повышается. По данным эпидемиологических исследований, увеличение предстательной железы ассоциировано с 3-кратным повышением риска задержки мочи и необходимости проведения урологических операций. У мужчин с увеличением предстательной железы вероятность возникновения умеренных или тяжелых урологических симптомов или снижения скорости потока мочи также в 3 раза выше, чем у мужчин с нормальными размерами предстательной железы.
Нормальный рост простаты и ее увеличение, а также развитие ДГПЖ обусловлены действием дигидротестостерона (ДГТ), который является сильным андрогеном. Тестостерон, который секретируется яичками и надпочечниками, быстро метаболизируется в ДГТ под действием 5-альфа редуктазы II типа, главным образом, в предстательной железе, печени и коже. В этих тканях ДГТ связывается с соответствующими рецепторами в клеточном ядре, что обусловливает развитие эффектов ДГТ.
Действующим веществом препарата Пенестер® является финастерид — конкурентный ингибитор человеческой 5-альфа редуктазы II типа, с которой он медленно образует стабильный ферментный комплекс. Деградация этого комплекса происходит очень медленно (T1/2 составляет около 30 дней). В исследованиях in vitro и in vivo показано, что финастерид является специфическим ингибитором 5-альфа редуктазы II типа, не имеющим сродства к рецепторам андрогенов. При однократном приеме финастерида в дозе 5 мг наблюдается быстрое снижение концентрации ДГТ в плазме крови; минимальная концентрация достигается через 8 ч. Несмотря на то, что концентрация финастерида в плазме крови изменяется, концентрация ДГТ в плазме крови остается постоянной в течение 24 ч. Таким образом, прямая корреляция между концентрациями финастерида и ДГТ в плазме крови отсутствует.
В клиническом исследовании у пациентов с ДГПЖ, получавших финастерид в дозе 5 мг ежедневно в течение 4 лет, наблюдалось снижение концентрации ДГТ примерно на 70%, что было связано со средним уменьшением объема простаты по данным трансректального УЗИ примерно на 20% (медианное значение). Кроме того, уровень простат-специфического антигена (ПСА) также снизился примерно на 50% по сравнению с исходным значением. Это свидетельствует о регрессии роста эпителиальных клеток предстательной железы. В клинических исследованиях снижение концентрации ДГТ и уменьшение размеров гиперплазированной предстательной железы наряду со снижением концентрации ПСА сохранялись в ходе лечения продолжительностью до 4 лет. В этих исследованиях наблюдали увеличение концентрации тестостерона примерно на 10-20%; таким образом, она оставалась в пределах физиологической нормы.
У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней до простатэктомии, обнаружено снижение концентрации ДГТ в ткани предстательной железы примерно на 80%. У некоторых пациентов концентрация тестостерона в ткани предстательной железы увеличивалась в 10 раз по сравнению с исходным уровнем.
Концентрация ДГТ возвращалась к исходному уровню примерно через 2 недели после прекращения приема финастерида в течение 14 дней. У пациентов, получавших финастерид в течение 3 месяцев, объем предстательной железы уменьшался примерно на 20%, а затем увеличивался до исходных значений примерно через 3 месяца после окончания лечения.
В плацебо-контролируемых исследованиях финастерид не влиял на концентрацию гидрокортизона, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ) и тироксина. Клинически значимого влияния на липидный профиль плазмы крови (уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов) или на минеральную плотность костной ткани не обнаружено. У пациентов, получавших финастерид в течение 12 месяцев, концентрация лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) увеличилась примерно на 15% и 9% соответственно. Концентрация указанных гормонов оставалась в пределах физиологической нормы. Концентрации ЛГ и ФСГ, выделяемых под действием гонадотропин-рилизинг-гормона, не изменялись; таким образом, нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси не происходило.
Для оценки спермограммы здоровые добровольцы получали финастерид в дозе 5 мг в течение 24 недель. Клинически значимого влияния на концентрацию, подвижность и морфологию сперматозоидов, а также рН спермы не обнаружено. Выявлено уменьшение объема эякулята в среднем на 0.6 мл с сопутствующим снижением общего количества сперматозоидов в эякуляте. Данные изменения оставались в пределах нормы и возвращались к исходным значениям после прекращения терапии.
Считается, что финастерид ингибирует метаболизм С19- и С21-стероидов и подавляет активность печеночной и периферической 5-альфа редуктазы II типа. Также обнаружено значимое снижение концентрации метаболитов ДГТ, андростендиола глюкуронида и андростерона глюкуронида, в сыворотке крови. Подобное изменение концентрации метаболитов наблюдается у лиц с наследственным дефицитом 5-альфа редуктазы II типа. У данных пациентов выявляют значимо низкие уровни ДГТ и уменьшение предстательной железы. У них не развивается ДГПЖ, при рождении отмечаются урогенитальные изменения, а также возникают отклонения биохимических показателей. В остальном дефицит 5-альфа редуктазы II типа не сопровождается клинически значимыми последствиями.
Результаты исследований, описанных ниже, свидетельствуют о снижении риска острой задержки мочи и необходимости хирургических вмешательств, облегчении симптомов, связанных с ДГПЖ, увеличении максимальной скорости потока мочи и уменьшении объема предстательной железы и позволяют предположить, что терапия финастеридом в дозе 5 мг останавливает прогрессирование ДГПЖ у мужчин с увеличением предстательной железы.
Первоначальное изучение терапии финастеридом (5 мг/сут) у пациентов с симптомами ДГПЖ и увеличением предстательной железы, выявленным при пальцевом исследовании прямой кишки, проводили в ходе двух плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследований III фазы продолжительностью 1 год и соответствующих 5-летних открытых исследованиях продолжения терапии. Периоды открытого лечения длительностью 5 лет завершили 234 из 536 пациентов, которые в двойных слепых периодах были рандомизированы для получения финастерида (5 мг/сут); оценку проводили на основании данных этих 234 пациентов. Конечными точками эффективности были оценка симптомов, максимальная скорость потока мочи и объем предстательной железы.
Кроме того, эффективность и безопасность финастерида в дозе 5 мг изучали в долгосрочном 4-летнем двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (PLESS). В этом исследовании оценивали влияние терапии финастеридом (5 мг/сут) на симптомы ДГПЖ и урологические осложнения, связанные с ДГПЖ (необходимость проведения хирургических вмешательств, например, трансуретральной резекции предстательной железы (ТУРПЖ) или простатэктомии, или острая задержка мочи, требующая катетеризации). Всего 3040 пациентов (возраст: 45-78 лет) с умеренными или тяжелыми симптомами ДГПЖ и увеличением предстательной железы, выявленным при пальцевом исследовании прямой кишки, были рандомизированы для лечения финастеридом (n=1524) или плацебо (n=1516); данные 3016 пациентов были пригодны для оценки. 4-летнее исследование завершили 1883 пациента (1000 пациентов в группе финастерида и 883 пациента в группе плацебо). В данном исследовании также изучали влияние финастерида на максимальную скорость потока мочи и объем предстательной железы.
Влияние на острую задержку мочи и необходимость проведения хирургических вмешательств
В 4-летнем исследовании PLESS хирургическое вмешательство или катетеризация в связи с острой задержкой мочи были проведены у 13.2% пациентов, получавших плацебо, и у 6.6% пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг, что свидетельствует о снижении общего риска хирургического вмешательства или острой задержки мочи при приеме финастерида в дозе 5 мг в течение 4 лет на 51%. При приеме финастерида в дозе 5 мг риск хирургических вмешательств снизился на 55% (10.1% в группе плацебо и 4.6% в группе финастерида в дозе 5 мг), а риск острой задержки мочи — на 57% (6.6% в группе плацебо и 2.8% в группе финастерида в дозе 5 мг). Снижение риска обнаружено даже в ходе первоначального наблюдения длительностью 4 месяца и сохранялось на протяжении всего 4-летнего периода исследования. В таблице представлены сводные данные о частоте и снижении риска урологических осложнений во время исследования.
Таблица. Частота урологических осложнений и снижение риска при приеме финастерида в дозе 5 мг в течение 4 лет
| Доля пациентов, % | |||
| Урологические осложнения | Плацебо (n=1503) |
Финастерид 5 мг (n=1513) |
Снижение риска |
| Хирургическое вмешательство или острая задержка мочи | 13.2% | 6.6% | 51%* |
| Хирургическое вмешательство** ТУРПЖ |
10.1% 8.3% |
4.6% 4.2% |
55%* 49%* |
| Острая задержка мочи | 6.6% | 2.8% | 57%* |
* p <0.001.
** Хирургические вмешательства, проведенные в связи с ДГПЖ.
Влияние на оценку симптомов
В двух исследованиях III фазы длительностью 1 год снижение средней оценки симптомов по сравнению с исходным уровнем наблюдали уже на 2-й неделе. В данных исследованиях значимое улучшение оценки симптомов по сравнению с плацебо наблюдали уже через 7 и 10 месяцев. В некоторых случаях улучшение оценки урологических симптомов происходило очень рано, однако обычно благоприятные эффекты финастерида с точки зрения улучшения оценки симптомов наблюдали после периода лечения длительностью 6 месяцев. Снижение выраженности симптомов ДГПЖ сохранялось в течение первого года исследований и 5-летних исследований продолжения терапии.
В 4-летнем исследовании PLESS приняли участие пациенты с умеренными и тяжелыми симптомами на исходном уровне (в среднем около 15 баллов по шкале от 0 до 34). У пациентов в группе финастерида в дозе 5 мг, получавших лечение на протяжении всего исследования, оценка симптомов улучшилась на 3.3 балла, а в группе плацебо — на 1.3 балла (p<0.001). Улучшение оценки симптомов у пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг, наблюдали даже в течение первого года лечения, и оно сохранялось до завершения исследования. У некоторых пациентов, получавших плацебо, также наблюдали улучшение оценки симптомов, однако впоследствии отмечали ее ухудшение. Наибольшее улучшение оценки симптомов в основном выявляли у пациентов с умеренными или тяжелыми симптомами на исходном уровне.
Влияние на максимальную скорость потока мочи
В двух исследованиях III фазы длительностью 1 год значимое увеличение максимальной скорости потока мочи по сравнению с исходным уровнем наблюдали уже на 2-й неделе. В данных исследованиях значимое увеличение максимальной скорости потока мочи при приеме финастерида по сравнению с плацебо наблюдали на 4 и 7 месяцах. Этот эффект сохранялся в течение первого года исследований и 5-летних исследований продолжения терапии.
В 4-летнем исследовании PLESS при приеме финастерида в дозе 5 мг значимое увеличение максимальной скорости потока мочи по сравнению с плацебо наблюдали с 4-го месяца. Данное различие сохранялось на протяжении всего исследования. В начале исследования средняя максимальная скорость потока мочи в обеих группах лечения составила около 11 мл/сек. У пациентов, получавших лечение на протяжении всего исследования, у которых были пригодные для оценки данные о скорости потока мочи, при приеме финастерида в дозе 5 мг максимальная скорость потока мочи увеличилась в среднем на 1.9 мл/с, а при приеме плацебо — на 0.2 мл/с.
Влияние на объем предстательной железы
В двух исследованиях III фазы длительностью 1 год средний объем предстательной железы на исходном уровне составил 40-50 см3. В обоих исследованиях значимое уменьшение объема предстательной железы (как по сравнению с исходным уровнем, так и по сравнению с плацебо) было обнаружено уже в ходе первоначального периода наблюдения длительностью 3 месяца. Этот эффект сохранялся в течение первого года исследований и 5-летних исследований продолжения терапии.
В 4-летнем исследовании PLESS в подгруппе пациентов (n=284) ежегодно оценивали объем предстательной железы по данным магнитно-резонансной томографии. У пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг, было обнаружено уменьшение объема предстательной железы (как по сравнению с исходным уровнем, так и по сравнению с плацебо) на протяжении всего 4-летнего периода исследования. Среди пациентов в этой подгруппе, получавших лечение в течение всего периода исследования, при приеме финастерида в дозе 5 мг объем предстательной железы уменьшился на 17.9% (с 55.9 см3 на исходном уровне до 45.8 см3 через 4 года), а при приеме плацебо объем предстательной железы увеличился на 14.1% (с 51.3 см3 до 58.5 см3) (p <0.001).
Объем предстательной железы в качестве прогностического фактора успеха лечения
Мета-анализ 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований длительностью 1 год с сопоставимым дизайном с участием 4491 пациента с симптомами ДГПЖ показал, что в группе финастерида в дозе 5 мг степень улучшения оценки симптомов и увеличения максимальной скорости потока мочи была более выраженной у пациентов с увеличенной предстательной железой (примерно от 40 см3).
Влияние на клиническое прогрессирование ДГПЖ (комбинированная терапия с доксазозином)
Исследование MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) — двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование со средней продолжительностью в течение 5 лет с участием 3047 мужчин с симптомами ДГПЖ, которые были рандомизированы для получения финастерида в дозе 5 мг/сут (n=768), или доксазозина в дозах 4 или 8 мг/сут (n=756), или комбинации финастерида в дозе 5 мг/сут и доксазозина в дозах 4 или 8 мг/сут (n=786), или плацебо (n=737).
Дозу доксазозина увеличивали еженедельно по следующей схеме: 1 мг, 2 мг, 4 мг и 8 мг. К последующему участию в исследовании допускались только те пациенты, которые переносили дозу 4 мг или 8 мг.
Первичной конечной точкой было время от рандомизации до клинического прогрессирования ДГПЖ, определяемое как появление любого из следующих пяти событий: подтвержденное увеличение оценки симптомов на ≥4 балла, острая задержка мочи, почечная недостаточность, связанная с ДГПЖ (повышение уровня креатинина), рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей или уросепсис, недержание мочи.
При приеме финастерида, доксазозина или их комбинации наблюдали значимое снижение риска клинического прогрессирования ДГПЖ по сравнению с плацебо. При проведении комбинированной терапии степень снижения риска клинического прогрессирования ДГПЖ была более выраженной, чем при монотерапии финастеридом или доксазозином. Значимых различий между монотерапией финастеридом и доксазозином не выявлено.
Другие клинические исследования
В семилетнем плацебо-контролируемом исследовании с участием 18882 здоровых мужчин (≥ 55 лет) с отсутствием симптомов при пальцевом исследовании прямой кишки и концентрацией ПСА ≤3.0 нг/мл для анализа были доступны данные пункционной биопсии предстательной железы 9060 мужчин, среди которых рак предстательной железы выявлен у 803 мужчин (18.4%), получавших финастерид в дозе 5 мг, и у 1147 мужчин (24.4%), получавших плацебо.
В группе пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг, рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 7-10 баллов по данным пункционной биопсии обнаружен у 280 мужчин (6.4%), а в группе плацебо — у 237 мужчин (5.1%). Результаты дополнительного анализа свидетельствуют о том, что увеличение распространенности низкодифференцированного рака предстательной железы в группе финастерида в дозе 5
г может быть обусловлено систематической ошибкой обнаружения, связанной с влиянием терапии финастеридом в дозе 5 мг на объем предстательной железы. Из общего числа случаев рака предстательной железы, диагностированных в данном исследовании, примерно 98% случаев на момент установления диагноза были отнесены к локализованному раку (клиническая стадия Т1 или Т2). Клиническая значимость данных об опухолевом процессе со степенью дифференцировки 7-10 баллов по шкале Глисона неизвестна.
Данная информация может иметь значение для мужчин, получающих терапию финастеридом в дозе 5 мг для лечения ДГПЖ. Препарат Пенестер® не показан для снижения риска развития рака предстательной железы.
Показания препарата
Пенестер®
Препарат Пенестер® показан к применению у мужчин старше 18 лет:
- лечение и профилактика доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) с целью:
- снижения риска острой задержки мочи;
- снижения риска необходимости проведения хирургических вмешательств, в т.ч. трансуретральной резекции предстательной железы (ТУРПЖ) и простатэктомии у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ;
- лечение с целью уменьшения размеров увеличенной предстательной железы, улучшения мочеиспускания и уменьшения выраженности симптомов, связанных с ДГПЖ (объем предстательной железы примерно 40 см3 и более).;
- в сочетании с доксазозином для снижения риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ.
Режим дозирования
Принимают внутрь, независимо от приема пищи.
В виде монотерапии
По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, 1 раз/сут.
В виде комбинированной терапии с доксазозином
Препарат Пенестер®: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1 раз/сут.
Доксазозин:
1-я неделя: доксазозин 1 мг/сут.
2-я неделя : доксазозин 2 мг/сут.
3-я неделя : доксазозин 4 мг/сут.
С 4-й недели: доксазозин 4 мг/сут или 8 мг/сут.
Титрование дозы доксазозина не менее чем до 4 мг/сут необходимо для значимого снижения риска клинического прогрессирования ДГПЖ (исследование MTOPS, см. раздел «Фармакологическое действие»).
Длительность терапии определяет врач.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не требуется, хотя фармакокинетические исследования указывают на то, что выведение финастерида у пациентов старше 70 лет незначительно снижается.
Пациенты с нарушением функции почек
В фармакокинетических исследованиях установлено, что коррекция дозы не требуется, если КК превышает 9 мл/мин/1.73 м2. Информация о применении финастерида у пациентов, которым требуется диализ, отсутствует.
Пациенты с нарушением функции печени
Нет клинических данных о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.
Дети
Препарат противопоказан для применения у детей. Безопасность и эффективность применения финастерида у детей не установлены.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются импотенция и снижение либидо.
В большинстве случаев указанные нежелательные реакции возникали в начале курса лечения и разрешались при продолжении лечения.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований и/или в ходе пострегистрационного применения, распределены по системно-органным классам и с указанием частоты их возникновения в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Частоту нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе пострегистрационного применения, оценить невозможно, поскольку они получены из спонтанных сообщений.
| Системно-органный класс MedDRA | Частота | Нежелательные реакции |
| Со стороны иммунной системы | частота неизвестна | реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек (включая отек губ, языка, шеи и лица) |
| Психические нарушения | часто | снижение либидо |
| частота неизвестна | депрессия, снижение либидо, которое сохраняется после прекращения терапии, тревога | |
| Со стороны сердца | частота неизвестна | ощущение сердцебиения |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | частота неизвестна | повышение активности печеночных ферментов |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | нечасто | сыпь |
| частота неизвестна | зуд, крапивница | |
| Со стороны репродуктивной системы и молочный железы | часто | импотенция |
| нечасто | нарушение эякуляции, болезненная чувствительность молочных желез, гинекомастия Также сообщалось об отдельных случаях выделений из грудных желез и связанных с гинекомастией уплотнениях в области молочных желез, которые у отдельных пациентов удаляли хирургическим путем. |
|
| частота неизвестна | тестикулярная боль, гематоспермия, сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), которая сохраняется после прекращения лечения, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости После отмены финастерида качество семенной жидкости приходило в норму или улучшалось |
|
| Лабораторные и инструментальные данные | часто | уменьшение объема эякулята |
Кроме того, в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения зарегистрирована следующая нежелательная реакция: рак молочной железы у мужчин (см. раздел «Особые указания»).
При комбинированной терапии с доксазозином
Следующие нежелательные реакции регистрировали чаще, когда препарат Пенестер® применяли в комбинации с доксазозином (блокатором альфа-адренорецепторов): астения 16.8% (плацебо 7.1%), ортостатическая гипотензия 17.8% (плацебо 8.0%), головокружение 23.2% (плацебо 8.1%) и нарушения эякуляции 14.1% (плацебо 2.3%).
Влияние на результаты лабораторных исследований
При оценке результатов лабораторных исследований ПСА необходимо учитывать, что у пациентов, получающих финастерид, концентрация ПСА в плазме крови снижается примерно на 50% (см. раздел «Особые указания»).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к финастериду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
- применение у женщин;
- возраст до 18 лет.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с большим объемом остаточной мочи и/или существенно сниженной скоростью мочеиспускания (пациенты должны регулярно наблюдаться врачом на предмет выявления обструктивной уропатии); пациентам с печеночной недостаточностью, т.к. влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику финастерида не изучалось.
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимого взаимодействия с другими препаратами выявлено не было.
Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, не оказывая существенного влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других препаратов оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 будут оказывать воздействие на плазменную концентрацию финастерида. Тем не менее, учитывая имеющиеся данные по безопасности, представляется маловероятным, что повышение концентрации финастерида, связанное с сопутствующим применением таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия при комбинированном применении финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном.
Где купить Пенестер® (Penester)
