Майфортик® (Myfortic®)

Результат	Майфортик® 1.44 г/сут (n=159)	ММФ 2 г/сут (n=163)	95% ДИ Майфортик® — ММФ
6 месяцев	n (%)	n (%)
Подтвержденное биопсией острое отторжение, потеря трансплантата, смерть или выбывание из исследования	6 (3.8)	10 (6.1)	(-7.1, 2.4)
Подтвержденное биопсией острое отторжение, подтвержденное биопсией хроническое отторжение, потеря трансплантата, смерть или выбывание из исследования	9 (5.7)	11 (6.7)	(-6.4, 4.2)
Острое отторжение	2 (1.3)	3 (1.8)	(-10.9, 5.5)
Подтвержденное биопсией острое отторжение	2 (1.3)	2 (1.2)	—
Подтвержденное биопсией хроническое отторжение	4 (2.5)	4 (2.5)	—
Выбывание из исследования*	4 (2.5)	6 (3.7)	—
Потеря трансплантата или смерть	0	2 (1.2)	—
12 месяцев	n (%) n=110	n (%) n=113
Подтвержденное биопсией острое отторжение, потеря трансплантата, смерть или выбывание из исследования	10 (9.1)	14 (12.4)	—
Подтвержденное биопсией острое отторжение, подтвержденное биопсией хроническое отторжение, потеря трансплантата, смерть или выбывание из исследования	13 (11.8)	15 (13.3)	—
Выбывание из исследования*	7 (6.4)	8 (7.1)
Потеря трансплантата или смерть	1 (0.9)	4 (3.5)

* Выбывшие из исследования включают пациентов, которые выбыли из исследования без подтверждения биопсией острого отторжения, потери трансплантата или смерти.

Исследование поддерживающей терапии также продемонстрировало общий схожий профиль безопасности за исключением случаев серьезных инфекций (8.8 против 16%; p<0.05, МФК против ММФ). Общая частота инфекций составляла 59% в каждой группе. В группе МФК наблюдалась меньшая частота развития пневмонии (1.9%) в сравнении с группой ММФ (4.9%), что не было статистически значимым. Отмечена аналогичная частота возникновения общих нежелательных явлений со стороны ЖКТ (69.2% против 61.8%, МФК против ММФ), несмотря, что число любых нежелательных реакций со стороны ЖКТ было выше в группе пациентов, принимавших МФК в течение 12 месяцев (29.6 против 24.5% в конце периода равного 12 месяцам), а увеличение тяжести нежелательных реакций со стороны ЖКТ было ниже у пациентов с МФК.

Данные доклинической безопасности

Канцерогенность, мутагенность, снижение фертильности

В исследовании канцерогенности при пероральном введении микофенолата натрия крысам ежедневно в дозе 9 мг/кг массы тела в течение 104 недель, не было обнаружено возникновения опухолей. Наивысшая протестированная доза привела примерно к 0.6-1.2-кратной системной экспозиции, по сравнению с экспозицией у пациентов с почечным трансплантатом при применении в рекомендуемой дозе 1.44 г/сут. Похожие результаты наблюдались в параллельном исследовании у крыс, которым вводили микофенолата мофетил. В 26-недельном исследовании канцерогенности на трансгенной мышиной модели Р53±(гетерозиготные), которым ежедневно вводили микофенолат натрия перорально в дозе до 200 мг/кг массы тела, не отмечено возникновение опухолей. Наивысшая протестированная доза составляла 200 мг/кг массы тела, результатом было примерно 5-кратное системная экспозиция по сравнению с экспозицией у пациентов с почечным трансплантатом (при применении в дозе 1.44 г/сут).

Генотоксический потенциал микофенолата натрия был определен в пяти исследованиях. МФК был генотоксичным в исследовании мышиной лимфомы/тимидинкиназы, испытании микронуклеусов в клетках китайского хомячка V79 и анализе микроядер мыши in vivo. Микофенолат натрия не проявил генотоксичности в анализе бактериальной мутации или анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах человека. Наименьшая доза, проявившая генотоксические свойства в микронуклеусе костного мозга мыши, примерно в 3 раза превышала системную экспозицию (AUC или C_max) у пациентов с почечным трансплантатом при применении в протестированной клинической дозе препарата Майфортик^®, составляющей 1.44 г/сут. Вероятно, наблюдаемая мутагенная активность была связана с изменением относительного избытка нуклеотидов в клеточном пуле, используемом в синтезе ДНК.

Микофенолат натрия не оказывал эффекта на фертильность самцов крыс при пероральном введении в дозе до 40 мг/кг/сут. Системное экспозиция при такой дозе примерно в 9 раз превышает клиническую экспозицию при применении препарата Майфортик^® в клинической дозе, составляющей 1.44 г/сут. Не было отмечено эффектов на фертильность самок при применении в дозе 20 мг/кг, при которой уже отмечены материнская токсичность и эмбриотоксичность.

Фармакология и исследование многократной токсичности у животных

Гемопоэтическая и лимфоидная системы были основными органами, подвергавшимися воздействию в токсикологических исследованиях с введением микофенолата натрия крысам и мышам. Апластическая, регенеративная анемия была определена как дозолимитирующая токсичность у грызунов, подвергшихся воздействию МФК. Оценка миелограмм показала значительное уменьшение количества эритроидных клеток (полихромных эритробластов и нормобластов) и дозозависимое увеличение селезенки с усилением экстрамедуллярного кроветворения. Эти эффекты наблюдались при системной экспозиции, которая была равна или ниже клинической экспозиции при применении в рекомендуемой дозе препарата Майфортик^® 1.44 г/сут у пациентов с почечным трансплантатом.

Профиль токсичности микофенолата натрия, установленный в доклиническом исследовании согласуется с нежелательными явлениями у людей, подвергшихся воздействию МФК, которые теперь предоставляют данные по безопасности, более релевантные для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Однократное применение МФК умеренно хорошо переносилось у крыс (LD50 составляет от 350 до 700 мг/кг), хорошо переносилось мышами и обезьянами (LD50 более 1000 мг/кг) и очень хорошо переносятся кроликами (LD50 более 6000 мг/кг).

Репродуктивная токсичность

В исследовании тератогенности, проведенном с микофенолатом натрия на крысах в дозе менее 1 мг/кг, у потомства наблюдались пороки развития, включая анофтальмию, экзэнцефалию и пупочную грыжу. Системное воздействие при введении данной дозировки представляет 0.05-кратное клиническое воздействие при введении дозы 1.44 г/сут препарата Майфортик^® (см. раздел «Беременность и лактация»). В исследованиях пре- и постнатального развития крыс МФК (в виде натриевой соли) служила причиной задержек в развитии (аномальный зрачковый рефлекс у самок и отделение крайней плоти у самцов) при наивысшей дозе, составляющей 3 мг/кг.

Показания препарата

Майфортик^®

Взрослым:

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Режим дозирования

Внутрь, таблетки проглатывают целиком, не разжевывая; не следует ломать таблетки. Препарат Майфортик^® можно принимать натощак или вместе с пищей.

Терапию препаратом Майфортик^® должны проводить квалифицированные врачи-трансплантологи.

Терапию препаратом Майфортик^® у пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 48 ч после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг (4 таблетки в кишечнорастворимой оболочке по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) 2 раза/сут (суточная доза 1440 мг).

У пациентов, ранее получавших микофенолата мофетил (ММФ) в суточной дозе 2 г, микофенолата мофетил может быть заменен на препарат Майфортик^® в дозе 720 мг 2 раза/сут (суточная доза 1440 мг).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с отсроченным послеоперационным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозы препарата Майфортик^® не требуется. Необходимо тщательное наблюдение пациентов с хроническим тяжелым нарушением функции почек (СКФ менее 25 мл×мин^-1×1.73 м^-2).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелым заболеванием печени, связанным с преимущественным поражением паренхимы, не требуется коррекции дозы препарата Майфортик^®.

Эпизоды реакции отторжения

Реакция отторжения трансплантата не отражается на фармакокинетике МФК. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Майфортик^® у детей в возрасте от 0 до 18 лет не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике МФК у детей, перенесших трансплантацию почки (см. раздел «Фармакокинетика»). В настоящий момент конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Следующие нежелательные явления наблюдались в ходе двух исследований безопасности препарата Майфортик^® и микофенолата мофетила у 423 пациентов с недавно пересаженной почкой, не получавших ранее поддерживающую терапию (пациенты с почечным трансплантатом de novo), и у 322 пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию. Частота развития нежелательных явлений была одинакова в обеих группах пациентов.

При применении препарата Майфортик^® в сочетании с циклоспорином и ГКС очень часто (≥10%) наблюдались такие нежелательные явления как лейкопения (19.2%) и диарея (23.5%).

У пожилых пациентов риск развития побочных явлений иммуносупрессии в целом может быть выше. В клинических испытаниях у пожилых пациентов, получающих препарат Майфортик^®, как компонент комбинированной иммуносупрессии, не было выявлено более высокого риска развития побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию несколькими препаратами, в том числе МФК, повышен риск развития лимфом и других новообразований, в частности кожи. В ходе исследований злокачественные новообразования развивались на фоне приема препарата Майфортик^® со следующей частотой: лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у двух пациентов с почечным трансплантатом de novo (0.9%) и у двух пациентов (1.3%) с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию в течение периода до 1 года; немеланомные карциномы кожи развились у 0.9% пациентов с почечным трансплантатом de novo и у 1.8% пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию препаратом Майфортик^® в течение периода до 1 года; другие злокачественные новообразования развились у 0.5% пациентов с почечным трансплантатом de novo и у 0.6% пациентов с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию.

Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции)

У пациентов с недавно пересаженной почкой, получавших в течение 1 года препарат Майфортик^® в составе комплексной иммуносупрессивной терапии, наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. В ходе исследований было показано, что ЦМВ инфекция (подтвержденная серологически виремией или клиническими данными) отмечалась с частотой 21.6% у пациентов с недавно пересаженной почкой и 1.9% у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом на фоне длительной поддерживающей терапии.

Другие нежелательные явления

Ниже приведены нежелательные явления, выявленные на фоне приема препарата Майфортик^® в дозе 1440 мг/сут в течение 12 месяцев в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в ходе двух клинических исследований у пациентов с почечным трансплантатом de novo и у пациентов с пересаженной почкой, получавших ранее поддерживающую терапию. Эти явления имели возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом препарата Майфортик^®.

Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA и перечислены по частоте. Частота развития нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 и <1/10), нечасто (от ≥1/1000 и <1/100), редко (от ≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения).

Инфекции и инвазии: очень часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (до 22.1%), такие как инфекции мочевыводящих путей, герпес зостер, кандидоз слизистой полости рта, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит; часто — инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония; нечасто — раневые инфекции; Были отмечены единичные случаи сепсиса и остеомиелита.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — лимфопролиферативные нарушения. Были отмечены единичные случаи папилломы кожи, базальноклеточной карциномы, саркомы Капоши, плоскоклеточной карциномы*.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (19.2%); часто — анемия, тромбоцитопения; были отмечены единичные случаи лимфоцеле, лимфопении, нейтропении.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто — гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурикемия; часто — гиперкалиемия, гипомагниемия; нечасто — потеря аппетита, гиперлипидемия, гипофосфатемия; были отмечены единичные случаи сахарного диабета, гиперхолестеринемии.

Нарушения психики: часто — тревожность; были отмечены единичные случаи бредового восприятия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — тремор; были отмечены единичные случаи бессонницы.

Со стороны органа зрения: были отмечены единичные случаи конъюнктивита, затуманивания зрения.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия; были отмечены единичные случаи отека легких и желудочковых экстрасистол.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД; часто — увеличение степени тяжести артериальной гипертензии, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто — интерстициальная болезнь легких, в т.ч. фиброз легкого с летальным исходом; были отмечены единичные случаи «застойного» легкого, стридора.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея (23.5%); часто — вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота; нечасто — напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, желудочно-кишечное кровотечение; были отмечены единичные случаи галитоза (неприятного запаха изо рта), кишечной непроходимости, эзофагита, пептической язвы, субилеуса, сухости во рту, изъязвления губ, закупорки выводного протока околоушной слюнной железы, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гиперплазии десен, перитонита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонения результатов тестов функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, ушибы, акне; редко — кожная сыпь.

Общие нарушения: часто — утомляемость, пирексия; иногда — гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей*, боль, тремор*, жажда*, слабость*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, астения, миалгия; нечасто — мышечные судороги; были отмечены единичные случаи болей в спине и артрита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение уровня креатинина в крови; нечасто — стриктура уретры; были отмечены единичные случаи гематурии, некроза почечных канальцев.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — повышенная утомляемость, пирексия; нечасто — гриппоподобное заболевание, периферические отеки, боль; были отмечены единичные случаи отека нижних конечностей, озноба, слабости.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся на фоне применения производных МФК («класс-эффекты»): колит, эзофагит (в т.ч. ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная инфекция тяжелого течения, иногда угрожающие жизни инфекционные заболевания, в т.ч. менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичные микобактериальные инфекции, полиомавирусная нефропатия, особенно ассоциированная с ВК-вирусом, случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, в отдельных случаях с летальным исходом, агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. При применении производных МФК в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга.

Пострегистрационные данные

Врожденные аномалии

Сообщалось о развитии врожденных аномалий у детей пациенток, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Беременность, послеродовый период, перинатальный период

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, отмечены случаи спонтанных абортов в основном в I триместре беременности.

Общие нарушения и реакции в месте введения

На основании полученных спонтанных сообщений и литературных данных в пострегистрационном периоде использования препарата Майфортик^®, была определена нежелательная лекарственная реакция «острый воспалительный синдром, связанный с синтезом пуринов de novo». Невозможно доподлинно установить частоту ее возникновения, т.к. сообщения спонтанны, а популяция не определена, поэтому в данном случае частота встречаемости расценена как «неизвестно».

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к микофенолата натрию, микофеноловой кислоте, микофенолата мофетилу или к любым вспомогательным веществам, входящих в состав препарата;
• беременность ввиду мутагенного и тератогенного действия препарата;
• женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующие высокоэффективные методы контрацепции;
• период грудного вскармливания.

Лекарственное взаимодействие

Азатиоприн

Поскольку специальных исследований взаимодействия препарата Майфортик^® и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует назначать одновременно.

Живые вакцины

Не следует использовать живые вакцины у пациентов с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.

Ацикловир

У пациентов с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения — канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Противоязвенные средства (включая антацидные препараты и ингибиторы протонного насоса)

Антацидные препараты, содержащие гидроксид магния и алюминия. При одновременном применении с антацидами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и C_max – на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата Майфортик^® с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.

Ингибиторы протонного насоса. У здоровых добровольцев при совместном применении микофенолата мофетила в дозе 1000 мг и пантопразола в дозе 40 мг 2 раза/сут отмечалось снижение AUC и C_max МФК на 27% и 57% соответственно. Однако при применении у данных пациентов препарата Майфортик^® вместе с пантопразолом не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров МФК.

Колестирамин и препараты, влияющие на кишечно-печеночную циркуляцию

В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности препарата Майфортик^®, следует соблюдать осторожность при его сочетанном применении с колестирамином и препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию.

Ганцикловир

Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется.

Тем не менее, при одновременном применении препарата Майфортик^® и ганцикловира пациентам с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира. Требуется тщательно наблюдать пациентов, получающих одновременную терапию препаратами МФК и ганцикловира.

Такролимус

У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрестным дизайном изучалась фармакокинетика препарата Майфортик^® в равновесном состоянии при его одновременном применении с циклоспорином и такролимусом. Средние значения AUC МФК при одновременном приеме препарата Майфортик^® и такролимуса были на 19% выше, чем при одновременном приеме препарата Майфортик^® и циклоспорина, а значения C_max МФК – на 20% ниже. Для ГМФК значения AUC и С_max составили на 30% ниже при приеме препарата Майфортик^® с такролимусом, чем при приеме препарата Майфортик^® с препаратом циклоспорином.

Пероральные контрацептивы

Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как препарат Майфортик^® – посредством глюкуронирования. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику препарата Майфортик^® маловероятно, и, следовательно, вряд ли можно ожидать каких-либо клинически значимых взаимодействий. С другой стороны, если принять во внимание тот факт, что влияние длительной терапии препаратом Майфортик^® на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще не изучено, нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов.

Циклоспорин

В исследованиях у пациентов со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций препарата Майфортик^® фармакокинетика циклоспорина не изменялась.

Где купить Майфортик® (Myfortic®)