Климен® (Climen)
Форма выпуска и состав
препарата Климен®
Таблетки, покрытые оболочкой, двух видов.
Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета (фаза I), круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе: ядро таблетки белого или почти белого цвета, оболочка — белого цвета.
| 1 таб. | |
| эстрадиола валерат (микронизированный) | 2 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон K25, тальк, магния стеарат; оболочка: сахароза, кальция карбонат, тальк, макрогол 6000, повидон K90, воск горный гликолевый.
Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета (фаза II), круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе: ядро таблетки белого или почти белого цвета, оболочка — розового цвета.
| 1 таб. | |
| ципротерона ацетат (микронизированный) | 1 мг |
| эстрадиола валерат (микронизированный) | 2 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон K25, тальк, магния стеарат; оболочка: сахароза, кальция карбонат, тальк, макрогол 6000, титана диоксид (E171), повидон K90, глицерин 85%, воск горный гликолевый, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172).
21 шт. (11 белых и 10 розовых) — блистеры (1) с листком-вкладышем и самоклеящимся календарем — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Фармакодинамические эффекты
Лекарственный препарат Климен® содержит комбинацию микронизированного эстрадиола валерата и микронизированного ципротерона ацетата для циклического применения.
Эстрадиола валерат
Действующее вещество препарата, 17β- эстрадиол, химически и биологически идентично эндогенному эстрадиолу человека. Он восполняет дефицит эстрогенов после прекращения их выработки у женщин в постменопаузе и облегчает клинические симптомы менопаузы.
Эстрогены предотвращают потерю костной массы, связанную с менопаузой или овариэктомией.
Ципротерона ацетат
Ципротерона ацетат, производное 17-OH-прогестерона, является мощным гестагеном с большой продолжительностью действия и выраженной антигонадотропной активностью. Он не обладает андрогенной активностью. Добавление ципротерона ацетата во вторую часть цикла предотвращает повышение риска развития гиперплазии или рака эндометрия.
Эстрогены стимулируют рост эндометрия и увеличивают риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление гестагена у женщин без гистерэктомии приводит к значительному снижению риска эстроген-индуцированной гиперплазии эндометрия.
Данные, полученные из клинических исследований
Облегчение симптомов, связанных с дефицитом эстрогена
Облегчение симптомов менопаузы достигалось в течение первых недель лечения.
Профилактика остеопороза
Дефицит эстрогенов в период менопаузы связан с повышенным обменом костной ткани и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) зависит от дозы. Защитный эффект наблюдается на всем протяжении лечения. После прекращения МГТ потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не получающих МГТ.
Результаты исследования WHI, США и мета-анализ нескольких исследований показывают, что длительная МГТ препаратами, содержащими только эстрогены или комбинацию эстрогенов с гестагенами у преимущественно здоровых женщин, позволяет снизить риск переломов бедра, позвоночника или других остеопоротических переломов. Имеются ограниченные клинические данные, свидетельствующие, что МГТ может также предотвращать переломы у женщин со сниженной МПКТ и/или диагностированным остеопорозом.
Менингиома
По результатам французского эпидемиологического когортного исследования наблюдалась связь между совокупной дозой ципротерона ацетата и риском развития менингиомы. Это исследование основывалось на данных Национального фонда медицинского страхования Франции (CNAM) и охватило популяцию из 253 777 женщин, принимавших ципротерон в дозе 50-100 мг. Сравнивали частоту возникновения менингиомы, которую лечили хирургическим путем или лучевой терапией, у женщин, подвергшихся воздействию высокой дозы ципротерона ацетата (совокупная доза ≥3 г), и низкой дозы (совокупная доза <3 г). Была установлена связь между совокупной дозой и уровнем риска.
| Совокупная доза ципротерона ацетата | Уровень заболеваемости (в пациенто-лет) | Относительный риск (95% ДИ)* |
| Низкая совокупная доза (<3 г) | 4.5/100 000 | Референсное значение |
| Совокупная доза (≥3 г) | 23.8/100 000 | 6.6 [4.0-11.1] |
| От 12 до 36 г | 26/100 000 | 6.4 [3.6-11.5] |
| От 36 до 60 г | 54.4/100 000 | 11.3 [5.8-22.2] |
| Больше 60 г | 129.1/100 000 | 21.7 [10.8-43.5] |
*С поправкой на возраст, как переменную, зависящую от времени, и исходный уровень эстрогенов.
Например, совокупная доза 12 г может соответствовать лечению в течение одного года в дозе 50 мг/сут в течение 20 дней ежемесячно.
Показания препарата
Климен®
Препарат Климен® показан к применению у женщин старше 18 лет для:
- менопаузальной гормональной терапии (МГТ) при симптомах дефицита эстрогенов вследствие наступления естественной менопаузы;
- профилактики постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском остеопоротических переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов, предназначенных для лечения остеопороза.
Опыт применения препарата Климен® у женщин старше 65 лет ограничен.
Режим дозирования
Перорально. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды, в одно и тоже время суток.
Лекарственный препарат Климен® представляет собой комбинацию эстрогена и ципротерона для применения в циклическом режиме дозирования.
Необходимо принимать по 1 таб./сут в течение 21 дня. Схема курса приема выглядит следующим образом:
- по одной белой таблетке (эстрадиола валерат) с 1-го по 11-й день от начала приема первой таблетки;
- по одной розовой таблетке (ципротерона ацетат + эстрадиола валерат) с 12-го по 21-й день от начала приема первой таблетки.
После окончания первой упаковки пациентке следует сделать 7-дневный перерыв в приеме препарата, в течение которого наступает менструальноподобное кровотечение. Далее начинают следующий цикл приема таблеток из новой упаковки с соблюдением тех же условий, принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.
Начало приема препарата Климен®
Если раньше терапия препаратами для МГТ не проводилась
Прием препарата Климен® следует начинать на 5-й день цикла (1-й день менструальноподобного кровотечения соответствует первому дню цикла).
У пациенток с аменореей или с нерегулярным менструальным циклом прежде всего необходимо исключить беременность (см. раздел «Беременность и лактация»); женщины в постменопаузе могут начинать прием препарата в любой день.
Переход с другого лекарственного препарата на МГТ
Женщины, переходящие с непрерывной комбинированной МГТ, должны начинать прием препарата Климен® на следующий день после окончания курса лечения предыдущим препаратом. Женщины, переходящие с циклической МГТ, должны начинать терапию препаратом Климен® на следующий день после окончания перерыва в применении предыдущего препарата.
Если прием таблетки пропущен
Если опоздание в приеме очередной таблетки составляет менее 12 ч, следует принять пропущенную дозу как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом. Следующая таблетка принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, дополнительную таблетку принимать не нужно.
Если пропущен прием нескольких таблеток подряд, может начаться прорывное кровотечение.
Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пациентки пожилого возраста
Данных, указывающих на необходимость коррекции дозы у пациенток пожилого возраста, нет. Опыт применения препарата Климен® у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен (см. раздел «Особые указания»).
Пациентки с нарушением функции печени
Специальных клинических исследований у женщин с печеночной недостаточностью не проводилось. Применение препарата Климен у женщин с заболеваниями печени тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентки с нарушением функции почек
Специальных клинических исследований у женщин с почечной недостаточностью не проводилось. Имеющиеся клинические данные не указывают на необходимость коррекции дозы у таких пациенток.
Дети
Препарат Климен® не показан к применению у детей и подростков в возрасте от 0 лет до 18 лет.
Побочное действие
Резюме нежелательных реакций
Наиболее серьезные нежелательные реакции, связанные с применением МГТ в период менопаузы, также упомянуты в разделе «Особые указания».
Следующие нежелательные реакции наблюдались у женщин в менопаузе, применяющих МГТ, при этом их связь с препаратом Климен® не была подтверждена или опровергнута. Эти нежелательные реакции установлены на основании спонтанных сообщений, и их частоту нельзя определить (они были идентифицированы в пострегистрационный период):
- реакции гиперчувствительности;
- изменение массы тела (увеличение или уменьшение);
- депрессивное настроение, тревога, изменение либидо (снижение или повышение);
- головная боль, головокружение, мигрень;
- нарушения зрения, непереносимость контактных линз;
- сердцебиение;
- боль в животе, тошнота, диспепсия, вздутие живота, рвота;
- сыпь, зуд, узловатая эритема, крапивница, гирсутизм, акне;
- мышечные судороги;
- маточные/вагинальные кровотечения, включая мажущие выделения (частота нерегулярных кровотечений обычно уменьшается при продолжении лечения), боль в молочных железах, нагрубание молочных желез, дисменорея, выделения из влагалища, предменструальноподобный синдром, увеличение молочных желез;
- отеки, повышенная утомляемость.
Описание отдельных нежелательных реакций
Риск рака молочной железы
У женщин, получавших комбинированную эстроген-гестагенную терапию в течение более 5 лет, риск развития рака молочной железы был повышен в 2 раза.
У женщин, получающих монотерапию с применением эстрогена, степень повышения риска несколько ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированные препараты эстрогена и гестагена.
Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особые указания»).
Ниже приведены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI, США) и крупнейшего мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований («Исследования миллиона женщин» — MWS).
Крупнейший мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований
Расчетный дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет лечения у женщин с ИМТ 27 кг/м2
| Возраст начала МГТ (лет) | Частота случаев на 1000 женщин, никогда не принимавших МГТ в течение 5 лет (50–54 года)* |
Относительный риск (ОР) | Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 5 лет |
| МГТ только эстрогенами | |||
| 50 | 13.3 | 1.2 | 2.7 |
| Комбинация эстрогена и гестагена | |||
| 50 | 13.3 | 1.6 | 8.0 |
| * На основании базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с ИМТ 27 кг/м2. Примечание. Поскольку исходная заболеваемость РМЖ различается в странах Европейского Союза (ЕС), количество дополнительных случаев РМЖ будет пропорционально меняться. |
|||
Расчетный дополнительный риск развития РМЖ после 10 лет лечения у женщин с ИМТ 27 кг/м2
| Возраст начала МГТ (лет) | Частота случаев на 1000 женщин, никогда не принимавших МГТ в течение 10 лет (50–59 лет)* |
ОР | Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 10 лет |
| МГТ только эстрогенами | |||
| 50 | 26.6 | 1.3 | 7.1 |
| Комбинация эстрогена и гестагена | |||
| 50 | 26.6 | 1.8 | 20.8 |
| * На основании базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с ИМТ 27 кг/м2. Примечание. Поскольку исходная заболеваемость РМЖ различается в странах ЕС, количество дополнительных случаев РМЖ будет пропорционально меняться. |
|||
Исследование WHI в США
Дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет лечения
| Возрастной диапазон (лет) | Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5-летний период | ОР [95% доверительный интервал (ДИ)] | Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 5 лет (95% ДИ) |
| Только эстроген (КЛЭ) | |||
| 50-79 | 21 | 0.8 (0.7 – 1.0) | -4 (-6 – 0)* |
| Эстроген + гестаген (КЛЭ + МПА)** | |||
| 50-79 | 17 | 1.2 (1.0 – 1.5) | +4 (0 – 9) |
| КЛЭ – конъюгированные лошадиные эстрогены; МПА – медроксипрогестерона ацетат. * В исследовании WHI у женщин после гистерэктомии не выявлено увеличения заболеваемости РМЖ. ** Когда анализ был ограничен женщинами, которые не получали МГТ до исследования, видимого увеличения риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет риск был выше, чем у женщин, не принимавших МГТ. |
|||
Риск рака эндометрия
Женщины с сохраненной маткой в период постменопаузы
Рак эндометрия возникает приблизительно у 5 из 1000 женщин с сохраненной маткой, не применяющих МГТ. У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение МГТ в виде монотерапии эстрогеном из-за повышения риска развития рака эндометрия (см. раздел «Особые указания»).
В зависимости от длительности применения и дозы при приеме только эстрогена повышение риска развития рака эндометрия по данным эпидемиологических исследований составляло от 5 до 55 дополнительных случаев на одну из 1000 женщин в возрасте 50-65 лет. Добавление гестагенового компонента к монотерапии эстрогеном в течение не менее 12 дней каждого цикла может предотвратить такое повышение риска.
Данные исследования MWS показали, что применение в течение 5 лет комбинированной МГТ (в циклическом или непрерывном режиме) не повышает риск рака эндометрия (ОР: 1.0; 95% ДИ: 0.8 -1.2).
Риск рака яичников
Применение МГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном и гестагеном ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников (см раздел «Особые указания»). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск рака яичников у женщин на МГТ в сравнении с женщинами, которые никогда не применяли МГТ (ОР: 1.43; 95% ДИ: 1.31-1.56). В отношении женщин в возрасте 50-54 лет применение МГТ в течение 5 лет приводило к одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. Среди женщин в возрасте 50-54 лет, не принимавших МГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 женщин из 2000 за 5-летний период.
Риск венозной тромбоэмболии
Риск развития ВТЭ, в т.ч. тромбоза глубоких вен, тромбоза вен таза или тромбоэмболии легочной артерии, во время МГТ возрастает в 1.3-3 раза. Появление тромбоза более вероятно в течение первого года МГТ (см. раздел «Особые указания»). Ниже представлены результаты исследования WHI.
Исследование WHI: оценка дополнительного риска ВТЭ после 5 лет МГТ
| Возрастная группа (годы) |
Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5-летний период | ОР (95% ДИ) |
Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 5 лет (95% ДИ) |
| Пероральная монотерапия эстрогеном* | |||
| 50-59 | 7 | 1.2 (0.6 – 2.4) | 1 (-3 – 10) |
| Комбинированная пероральная терапия эстрогеном и гестагеном | |||
| 50-59 | 4 | 2.3 (1.2 – 4.3) | 5 (1 – 13) |
| * Исследования у женщин с удаленной маткой. | |||
Риск ишемической болезни сердца (ИБС)
Риск развития ИБС несколько повышен у получающих комбинированную эстроген-гестагенную МГТ у женщин в возрасте более 60 лет (см. раздел «Особые указания»).
Риск ишемического инсульта
Монотерапия эстрогеном или комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном ассоциируется с повышением риска развития ишемического инсульта почти в 1.5 раза. Риск развития геморрагического инсульта на фоне МГТ не повышается. Данный относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии. Однако поскольку исходный риск сильно зависит от возраста, общий риск у женщин, получающих МГТ, повышается с увеличением возраста (см. раздел «Особые указания»).
Исследование WHI: оценка дополнительного риска развития ишемического инсульта* после 5 лет применения МГТ
| Возрастная группа (годы) |
Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5-летний период | ОР (95% ДИ) |
Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые получали МГТ в течение 5 лет |
| 50-59 | 8 | 1.3 (1.1 – 1.6) | 3 (1 – 5) |
| *Различия между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилось. | |||
При проведении эстроген-гестагенной терапии сообщалось также о следующих нежелательных реакциях, характерных для препаратов данного класса:
- нарушения со стороны желчевыводящих путей;
- нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, пурпура;
- вероятная деменция после 65 лет (см. раздел «Особые указания»);
- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.
Противопоказания к применению
Прием препарата Климен® противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска. Если какое-либо из данных состояний/заболеваний возникает во время применения препарата Климен®, то следует немедленно прекратить применение данного препарата:
- повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или ципротерону или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- диагностированный, в анамнезе или предполагаемый рак молочной железы (РМЖ);
- диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);
- вагинальные кровотечения неясной этиологии;
- нелеченная гиперплазия эндометрия;
- венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ) (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе;
- известные тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III) (см. раздел «Особые указания»);
- артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ) (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт) в настоящее время или в анамнезе;
- порфирия;
- тяжелое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе до нормализации показателей функциональной пробы печени;
- менингиома в настоящее время или в анамнезе;
- возраст до 18 лет.
Лекарственное взаимодействие
Если пациентка принимала гормональные контрацептивы, при начале МГТ необходимо прекратить их применение. При необходимости пациентке следует рекомендовать негормональные методы контрацепции.
При необходимости применения других лекарственных препаратов следует ознакомиться с их общими характеристиками для учета возможных потенциальных взаимодействий.
Влияние других лекарственных средств на эффективность препарата Климен®
Лекарственные средства, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности за счет индукции ферментов)
Метаболизм эстрогенов (и гестагенов) может увеличиваться при одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени (в частности, изоферменты системы цитохрома P450), таких, как противоэпилептические препараты (например, барбитураты, примидон, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), и возможно также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Повышенный метаболизм эстрогенов (и гестагенов) может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.
Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения, максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения совместного применения препарата-индуктора и эстрогена (и гестагена) индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться еще в течение 4 недель.
Во время лечения индуктором микросомальных ферментов печени и после его прекращения рекомендуется клиническое наблюдение за пациентками и, при необходимости, коррекция дозы МГТ.
Лекарственные средства с различным влиянием на клиренс половых гормонов
При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или гестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое явление может быть клинически значимо, в связи с чем необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственных препаратов для лечения ВИЧ/гепатита С, с целью потенциальных взаимодействий.
В редких случаях на фоне сопутствующего приема некоторых противомикробных препаратов (например, пенициллиновой и тетрациклиновой групп) наблюдалось снижение концентрации эстрадиола.
Лекарственные средства, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)
Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4, таких как противогрибковые препараты азольного ряда (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может привести к повышению концентраций эстрогена и гестагена в плазме крови.
Другие вещества, подвергающиеся активной конъюгации во время прохождения через кишечник (например, парацетамол), могут выступать конкурентами в процессе конъюгации эстрогенов, тем самым увеличивая доступность эстрадиола.
Влияние препарата Климен® на другие лекарственные средства
Вследствие влияния на толерантность к глюкозе может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или в инсулине.
Другие виды взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
В клинических исследованиях лечения вируса гепатита С (ВГС), комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром и без него, повышение уровня АЛТ в 5 раз выше ВГН значительно чаще наблюдалось у женщин, принимавших КОК, содержащие этинилэстрадиол. У женщин, принимающих препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была аналогична частоте, наблюдаемой у женщин, не применяющих эстрогены; однако, учитывая ограниченное число пациенток, принимающих прочие эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него и глекапревиром/пибрентасвиром (см. раздел «Особые указания»).
Влияние на результаты лабораторных исследований
Применение половых стероидных гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в т.ч. на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, показатели функции надпочечников и почек, концентрацию белков (носителей) в плазме крови, таких как фракции кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) и фракции липидов/липопротеинов, параметры коагуляции и фибринолиза, показатели метаболизма глюкозы. Однако такие изменения обычно не выходят за пределы нормальных значений (см. раздел «Особые указания»).
Где купить Климен® (Climen)
