Инсиво (Incivo)
Форма выпуска и состав
препарата Инсиво
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-коричневого цвета, капсуловидные, с гравировкой «T375» на одной стороне; на изломе таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| телапревир | 375 мг |
Вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетата сукцинат — 375 мг, натрия лаурилсульфат — 7.58 мг, кальция гидрофосфат — 75.76 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 75.76 мг, кремния диоксид коллоидный — 7.58 мг, натрия кроскармеллоза — 30.3 мг, натрия стеарилфумарат — 29.29 мг.
42 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
42 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (4) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат.
Механизм действия
Телапревир – ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса.
Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (ВГС) (исследования in vitro)
При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа 1B значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) по отношению к ВГС дикого типа составило 0.354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC50 по отношению к вирусу подтипа 1A, которое составило 0.28 мкМ.
Резистентность
Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или c возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона – сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/Tи A156Sобеспечивали in vitro меньшую резистентность к телапревиру (3 – 25-кратное увеличение IC50 телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (>25-кратное увеличение IC50 телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты.
In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа.
Перекрестная резистентность (устойчивость)
Резистентные к телапревиру варианты были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к представителям класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными вариантами с заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы с широким диапазоном чувствительности. Все изученные резистентные к телапревиру варианты оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы ВГС в системе репликона. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS34AВГС, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.
Показания препарата
Инсиво
Лечение хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином:
- ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита С;
- ранее получавших интерферон альфа (обычный или пэгинтерферон) в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином, в т.ч. имеющих предшествующий рецидив или частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.
Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.
Режим дозирования
Лечение препаратом Инсиво должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии хронического гепатита С.
Режим дозирования
Внутрь по 2 (две) таблетки 375 мг (750 мг суммарно) 3 (три) раза в день (каждые 8 часов) или по 3 (три) таблетки 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день во время еды. Общая суточная доза составляет 6 таблеток (2250 мг). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, нельзя крошить или растворять. Прием препарата Инсиво натощак, а также несоблюдение режима дозирования может привести к снижению концентрации телапревира в плазме крови, что, в результате, может снизить терапевтический эффект препарата.
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Инсиво, если от запланированного времени приема прошло менее 6 часов, пропущенную дозу следует принять с пищей как можно быстрее. Если от запланированного времени приема прошло более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а нужно принять следующую очередную дозу по обычному графику. Эта рекомендация основана на том, что период полувыведения телапревира составляет примерно 4 часа, а рекомендуемый междозовый интервал — 12 часов.
Продолжительность лечения у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита С или имеющих предшествующий рецидив.
Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация препаратов должна применяться в течение первых 12 недель терапии (см. Рисунок 1).
Пациенты, у которых в крови не выявлено наличия рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (РНК ВГС) на 4-ой и 12-ой неделях лечения, должны продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 12-и недель. Общая продолжительность лечения при этом составляет 24 недели.
Пациенты, у которых в крови обнаруживается РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, должны продолжить терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.
Для всех пациентов с циррозом печени независимо от того, была ли выявлена РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, требуется продолжение терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение дополнительных 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.
Во время лечения следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-й и 12-й неделях. Необходимо принимать во внимание, что отсутствие в анализе крови РНК ВГС может быть связано с тем, что содержание РНК ВГС находится ниже предела количественного определения в данном исследовании. Это может приводить к необоснованному сокращению терапии и, как следствие, к повышению процента рецидивов. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерфероном альфа и рибавирином следует прекратить.
Продолжительность лечения взрослых пациентов, ранее получавших противовирусную терапию гепатита С, имевших частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.
Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация должна применяться в течение первых 12 недель терапии, после чего необходимо продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.
Во время лечения комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-ой и 12-ой неделях лечения. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.
Все больные
У пациентов с РНК ВГС > 1000 МЕ/мл на 4-ой или 12-ой неделях лечения рекомендуется отменить терапию телапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином (см. табл. 2).
Таблица 2. Руководство по прекращению лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина1
| Препарат | РНК ВГС > 1000МЕ/мл на 4-ой неделе лечения2 | РНК ВГС > 1000МЕ/мл на 12-ой неделе лечения2 |
| Инсиво | Завершить прием окончательно | Лечение Инсиво закончено |
| Пэгинтерферон альфа и рибавирин | Завершить прием окончательно | |
1Это руководство не применимо в том случае, если перед началом лечения была проведена предварительная фаза лечения с применением пэгинтерферона альфа и рибавирина для того, чтобы выявить пациентов с отсутствием вирусологического ответа.
2Лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.
У пациентов с отсутствием вирусологического ответа в анамнезе следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных тестов на определение РНК ВГС между 4-ой и 12-ой неделями лечения. В том случае, если концентрация РНК ВГС превышает 1000 МЕ/мл, лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.
Пациентам, которым назначен 48-недельный курс лечения, следует прекратить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином в том случае, если на 24-ой или 36-ой неделях лечения у них была обнаружена РНК ВГС.
Критерии коррекции дозы, прерывания, отмены и возобновления приема пэгинтерферона альфа и рибавирина указаны в инструкциях по применению соответствующих препаратов.
Особые категории пациентов
Нарушение функции почек
В настоящее время нет данных о применении телапревира у пациентов с ВГС с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин). У РНК ВГС-негативных добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени не было отмечено клинически значимого изменения концентрации телапревира в крови. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы телапревира у пациентов с нарушением функции почек.
Клинические данные о применении препарата Инсиво у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.
Применение рибавирина противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин (см. инструкцию по применению рибавирина).
Нарушение функции печени
Препарат Инсиво не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы B или C, ≥ 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) или с декомпенсированным циррозом печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера).
Больным с легким нарушением функции печени (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Инсиво не требуется.
См. также инструкцию по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа. Оба препарата противопоказаны пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (≥ 6 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Пожилые больные
В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у больных старше 65 лет.
Дети
Данные об эффективности и безопасности применения препарата Инсиво у детей младше 18 лет отсутствуют.
Побочное действие
При приеме препарата Инсиво следующие нежелательные реакции возникали с частотой ≥1%: анемия (частота ≥ 5%), сыпь (≥ 5%), тромбоцитопения, лимфопения, зуд (≥ 5%), тошнота (≥ 5%), диарея (≥ 5%). Важно отметить, что из-за необходимости приема препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вызываемые этими препаратами нежелательные реакции также могут иметь место (см. инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина).
Данные о безопасности применения препарата Инсиво, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (менее 1/10000).
Инфекции и паразитарные заболевания: частые — кандидоз ротовой полости.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые — анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые — крапивница; редкие — синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны эндокринной системы: частые — гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые — подагра.
Нарушения со стороны нервной системы: частые — обморок.
Нарушение со стороны органов зрения: нечастые — ретинопатия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — тошнота, диарея, рвота, геморрой, прокталгия; частые — извращение вкуса, ректальное кровотечение, анальная трещина, аноректальный зуд; нечастые — проктит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые — зуд, сыпь; частые — экзема, отек лица, эксфолиативная сыпь; нечастые — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-) симптомами.
Общие расстройства: нечастые — периферический отек.
Нарушения со стороны лабораторных показателей: частые — гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности, увеличение концентрации общего холестерина; нечастые — увеличение концентрации креатинина в крови.
Следует отметить, что к 24-ой неделе лечения большинство лабораторных показателей возвращались к значениям, сопоставимым с таковыми при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Исключение составлял показатель числа тромбоцитов, который оставался ниже значения, наблюдаемого при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вплоть до 48-ой недели комбинированной терапии.
Увеличение концентрации мочевой кислоты в плазме крови очень часто отмечалось во время терапии комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Концентрация мочевой кислоты обычно уменьшалась в течение следующих 8 недель, и была сопоставима со значениями, которые наблюдались у пациентов, получающих лечение только пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Было показано, что профиль безопасности препарата Инсиво одинаков как при приеме по 1125 мг (3 таблетки по 375 мг) 2 раза в день так и при приеме по 750 мг (2 таблетки по 375 мг) каждые 8 часов.
Сыпь
Случаи возникновения сыпи чаще наблюдались у пациентов, принимавших телапревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В 90% случаев наблюдалась сыпь легкой или средней степени тяжести, при которой не требовалось отмены препарата Инсиво. Обычно на фоне приема телапревира имела место экзематозная сыпь с зудом, захватывающая менее 30% поверхности тела. Некоторые случаи сыпи были описаны как макуло-папулезная или эритематозная. Более половины случаев нежелательных кожных реакций обнаруживались в течение первых 4 недель терапии, однако сыпь могла появляться в любой период приема комбинированной терапии. См. раздел «Особые указания» по мониторингу сыпи и правилам отмены Инсиво, рибавирина и пэгинтерферона альфа.
Пациенты с сыпью легкой и средней степени тяжести должны наблюдаться на предмет прогрессирования выраженности кожных симптомов; однако, прогрессирование наблюдается редко (менее чем в 10% случаев). Для коррекции нежелательных кожных реакций рекомендуется назначение антигистаминных препаратов и местных глюкокортикостероидов. Разрешение сыпи наблюдалось после прекращения или отмены приема Инсиво. Однако в некоторых случаях для этого могло потребоваться несколько недель.
Анемия
Снижение концентрации гемоглобина было сильнее и чаще наблюдалось у пациентов, принимающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Анемия тяжелой степени отмечалась у 2–3% пациентов, получавших телапревир.
Аноректальный синдром
Большинство описанных случаев возникновения аноректального синдрома (геморрой, аноректальный дискомфорт, аноректальный зуд и аноректальное жжение) были легкой или средней степени тяжести, очень редко приводили к отмене препарата и, как правило, проходили после завершения комбинированной терапии.
Нежелательные побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин
Нижеперечисленные нежелательные побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Частота встречаемости данных нежелательных реакций и их связь с приемом препарата не установлена, поскольку информация данных нежелательных побочных реакциях получена из спонтанных сообщений.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота не установлена — полиморфная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны выделительной системы: частота не установлена — преренальная азотемия с острой почечной недостаточностью или без нее, мочекислая нефропатия.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность к телапревиру или любому вспомогательному веществу препарата;
- безопасность и эффективность телапревира у пациентов до 18 лет и старше 65 в настоящее время не установлена. Поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные;
- препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с препаратами, клиренс которых зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых сопровождается серьезными и/или угрожающими жизни явлениями (т.е. имеющих узкий терапевтический индекс);
- препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с антиаритмическими препаратами Ia, Ic или III класса, за исключением лидокаина для в/в введения;
- препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с препаратами, активирующими изофермент CYP3A, т.к.это может сопровождаться потерей эффекта препарата Инсиво.
Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво, перечислены в Таблице 1. (см. также раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Таблица 1. Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.
| Класс препаратов | Препарат |
| Блокаторы a1-адренорецепторов | Алфузозин |
| Антиаритмические средства Ia,Ic и III классов | Амиодарон, бепридил, флекаинид, пропафенон, хинидин |
| Антигистаминные средства | Астемизол, терфенадин |
| Противосудорожные средства | Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин |
| Противотуберкулезные средства | Рифампицин |
| Производные алкалоидов спорыньи | Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин |
| Средства, влияющие на моторику ЖКТ | Цизаприд |
| Растительные препараты | Препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) |
| Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | Ловастатин, симвастатин, аторвастатин |
| Нейролептики | Пимозид |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) | Силденафил, тадалафил (только при применении для лечения легочной гипертензии) |
| Седативные/снотворные средства | Пероральный мидазолам, триазолам |
Противопоказания к применению препаратов рибавирин и пэгинтерферон альфа:
Поскольку препарат Инсиво применяется только в комбинации с рибавирином и пэгинтерфероном альфа,то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии, в т.ч.:
- комбинированная терапия не должна назначаться во время беременности и в период лактации;
- комбинированная терапия не должна назначаться пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤50);
- комбинированная терапия не должна назначаться пациентам с тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
Полный список препаратов, которые нельзя назначать одновременно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, см. в инструкциях по применению этих препаратов.
Препарат Инсиво должен применяться с осторожностью
1. При удлинении интервала QT:
- с врожденным удлинением интервала QT;
- с приобретенным удлинением интервала QT в анамнезе;
- с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин);
- с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;
- нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых незначительно зависит от изофермента CYP3A4 (например, метадон).
2. При наличии электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия).
3. При одновременном приеме с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатином, правастатином, розувастатином, и репаглинидом).
Лекарственное взаимодействие
Телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Все лекарственные препараты, метаболизируемые этим изоферментом и/или Р-гликопротеином или влияющие на его активность, могут изменять фармакокинетику телапревира.
Одновременный прием телапревира и препаратов, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина, может привести к повышению концентрации телапревира в плазме крови. Прием телапревира может повышать системное воздействие препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A и/или Р-гликопротеином, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и нежелательные лекарственные реакции.
Согласно данным исследований in vitro телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов — OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью назначать одновременный прием телапревира и субстратов полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатин, правастатин, розувастатин, и репаглинид).
Исследования in vitro оценки in situ-индуцирования показали, что телапревир не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, и CYP3A. Однако, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.
Препараты, прием которых противопоказан одновременно с приемом телапревира
Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном
Препарат Инсиво нельзя применять одновременно с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и имеющими узкий терапевтический диапазон. Это может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и к возникновению серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе к нарушению ритма сердца (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазму периферических сосудов или ишемии (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), миопатии, включая рабдомиолиз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), длительному или усиленному седативному действию или угнетению дыхания (пероральный мидазолам, триазолам), падению артериального давления и нарушению ритма сердца (алфузозин и силденафил, применяемые для лечения легочной гипертензии). Препарат Инсиво нельзя применять одновременно ни с одним препаратом из класса IА, IC или класса III антиаритмических препаратов, за исключением лидокаина для внутривенного введения.
Рифампицин
Рифампицин уменьшает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) телапревира в плазме крови примерно на 92%. Поэтому препарат Инсиво нельзя применять одновременно с рифампицином.
Препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)
Прием растительных препаратов на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) одновременно с препаратом Инсиво может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Поэтому растительные препараты на основе Зверобоя продырявленного нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.
Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал
Одновременное применение телапревира и индукторов печеночных ферментов может приводить к уменьшению экспозиции телапревира и вероятному снижению эффективности. Противопоказаны потенциальные индукторы изофермента CYP3A, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.
Индукторы изофермента CYP3A слабого и среднего действия
Следует избегать одновременного применения тройной терапии и индукторов изофермента CYP3A слабого и среднего действия, в частности, у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на терапию (частичное или полное отсутствие ответа на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином), за исключением тех случаев, когда даются конкретные рекомендации по дозировке (см. Табл. 3. Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво).
Другие комбинации
В Таблице 3 приведены рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво. Эти рекомендации основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия (обозначены *) или на прогнозе взаимодействия с учетом ожидаемой степени взаимодействия и возможности серьезных неблагоприятных явлений или потери эффективности.
Направление изменения (↑ = увеличение, ↓ = уменьшение, ↔ = без изменения) каждого фармакокинетического показателя соответствует значению среднего геометрического фармакокинетического показателя, находящемуся ниже, выше или в пределах интервала 80 – 125% от изначального значения (↑ = выше, ↓ — ниже, ↔ = в пределах) с доверительным интервалом 90%.
Большинство исследований лекарственных взаимодействий было проведено при приеме телапревира по 2 таблетки по 375 мг каждые 8 часов. Принимая во внимание тот факт, что площадь под кривой «концентрация-время» телапревира в стационарном состоянии в интервале 0 – 24 ч (AUC24h,ss) была одинаковой не зависимо от того принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1125 мг 2 раза в день) приема, лекарственное взаимодействие телапревира с другими препаратами не должно зависеть от режима дозирования.
Таблица 3. Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво
| Класс и название одновременно применяемых препаратов | Изменение концентрации телапревира или одновременно применяемого препарата | Клинические комментарии |
| Анальгетики | ||
| Альфентанил Фентанил (в т.ч. пролонгированные трансдермальные или трансмукозальные препараты фентанила) |
↑ альфентанил ↑ фентанил |
При одновременном приеме телапревира с альфентанилом или фентанилом рекомендован тщательный контроль побочных эффектов и клинического состояния пациента (в т.ч. возможного проявления дыхательной недостаточности). |
| Антиаритмические средства: | ||
| Лидокаин (системный) | ↑ лидокаин (ингибирование изофермента CYP3A) |
Необходимо проявлять осторожность и контролировать состояние пациента при в/в введении лидокаина. |
| Дигоксин* | ↑ дигоксин AUC 1.85 (1.70-2.00) Сmax 1.50 (1.36-1.65) (воздействие на транспорт P-гликопротеином в кишечнике) |
При одновременном приеме телапревира концентрация дигоксина повышается. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина. Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови, и по ней титровать дозу дигоксина для достижения желаемого клинического эффекта. |
| Антибиотики | ||
| кларитромицин эритромицин телитромицин тролеандомицин |
↑ телапревир ↑ антибиотики (ингибирование изофермента CYP3A) |
Концентрации телапревира и антибиотиков могут повышаться при их одновременном приеме. Необходимо проявлять осторожность и контролировать состояние пациента при одновременном назначении препарата Инсиво и антибиотиков. Известны случаи увеличения интервала QT при одновременном приеме с кларитромицином и эритромицином. Также описаны случаи возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приеме с кларитромицином и эритромицином. Описаны случаи удлинения интервала QT при одновременном приеме телапревира с телитромицином. |
| Антикоагулянты | ||
| варфарин | ↑ или ↓ варфарин (модуляция метаболических ферментов) |
При одновременном приеме телапревира и варфарина концентрация варфарина может изменяться. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО). |
| дабигатран | ↑ дабигатран ↔телапревир (воздействие на транспорт P-гликопротеином в кишечнике) |
Одновременный прием телапревира и дабигатрана следует назначать с осторожностью. При этом следует контролировать клиническое состояние больного. |
| Противосудорожные средства | ||
| карбамазепин фенобарбитал фенитоин |
↓ телапревир ↑ карбамазепин ↑ или ↓ фенитоин ↑ или ↓ фенобарбитал (индуцирование изофермента CYP3A противосудорожными препаратами, и ингибирование изофермента CYP3A телапревиром) |
При одновременном приеме противосудорожных средств и телапревира концентрации противосудорожных средств могут изменяться, а концентрация телапревира может уменьшаться. Одновременный прием препарата Инсиво и противосудорожных средств противопоказан, поскольку при одновременном приеме этих препаратов терапевтический эффект телапревира может ослабляться. |
| Антидепрессанты | ||
| Эсциталопрам* тразодон |
↔ телапревир ↓ эсциталопрам AUC 0.65 (0.60–0.70) Сmax 0.70 (0.65-0.76) Сmin0.58 (0.52-0.64) (механизм взаимодействия неизвестен) ↑ тразодон (механизм взаимодействия неизвестен) |
Концентрация эсциталопрама при одновременном приеме с телапревиром снижается. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, в частности, эсциталопрам, имеют широкий терапевтический диапазон, при одновременном приеме с телапревиром может потребоваться коррекция их дозы. Прием тразодона вместе с телапревиром может повышать концентрации тразодона в плазме крови, что может приводить к таким неблагоприятным эффектам, как тошнота, головокружение, падение АД и обморок. Одновременный прием тразодона и телапревира нужно назначать с осторожностью, при этом следует рассмотреть возможность снижения дозы тразодона. |
| Противогрибковые средства | ||
| кетоконазол* итраконазол позаконазол вориконазол |
↑ кетоконазол (200 мг) AUC 2.25 (1.93-2.61) Cmax1.75 (1.51-2.03) ↑ кетоконазол (400 мг) AUC 1.46 (1.35-1.58) Cmax1.23 (1.14-1.33) ↑ телапревир (при приеме с кетоконазолом 400 мг) AUC 1.62 (1.45-1.81) Cmax 1.24 (1.10-1.41) ↑ итраконазол ↑ позаконазол ↑ или ↓ вориконазол (ингибирование изофермента CYP3A) |
При одновременном применении кетоконазол повышает концентрацию телапревира в плазме крови. Системное применение итраконазола или позаконазола с телапревиром может повышать концентрацию последнего в плазме крови. В свою очередь, телапревир может повышать концентрацию итраконазола, кетоконазола или позаконазола в плазме крови. При необходимости совместного применения не рекомендуется назначать высокие дозы (>200 мг) итраконазола или кетоконазола. Описаны случаи удлинения интервала QTи возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приеме с вориконазолом и позаконазолом. Также описаны случаи удлинения интервала QT при одновременном приеме с кетоконазолом. Из-за того, что в метаболизме вориконазола участвует большое количество ферментов, его взаимодействие с телапревиром трудно предсказать. Вориконазол нельзя назначать пациентам, получающим телапревир. Прием вориконазола оправдан лишь в том случае, если польза от приема препарата превышает возможный риск. |
| Противорвотные средства | ||
| домперидон | ↑ домперидон (ингибирование изофермента CYP3A) |
Концентрация домперидона может возрастать при одновременном приеме с телапревиром. Не следует принимать домперидон одновременно с телапревиром. |
| Антиподагрические средства | ||
| колхицин | ↑ колхицин (ингибирование изофермента CYP3A) |
Не следует назначать колхицин одновременно с препаратом Инструкция пациентам с недостаточностью функции печени и почек, так как это может приводить к повышению токсичности колхицина. Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется временное прекращение приема колхицина или сокращенный курс колхицина со снижением его дозы. |
| Противотуберкулезные средства | ||
| рифабутин | ↓ телапревир ↑ рифабутин (индуцирование изофермента CYP3A рифабутином, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром) |
При одновременном приеме телапревира и рифабутина концентрация первого может снижаться, а второго – повышаться. Из-за снижения концентрации телапревир может быть менее эффективен. Одновременный прием телапревира и рифабутина не рекомендуется. |
| рифампицин* | ↓телапревир AUC 0.08 (0.07–0.11) Сmax 0.14 (0.11-0.18) ↑ рифампицин (индуцирование изофермента CYP3A рифабутином, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром) |
Одновременный прием телапревира и рифампицина противопоказан. |
| Антипсихотические средства | ||
| Кветиапин | ↑ кветиапин | Одновременное применение кветиапина и телапревира может увеличить системное воздействие кветиапина. Доза кветиапина должна быть существенно уменьшена при совместном введении с телапревиром. Для получения дополнительной информации следует обращаться к инструкции по применению кветиапина. |
| Бензодиазепины | ||
| алпразолам* парентеральный мидазолам*, пероральный мидазолам*, пероральный триазолам |
↑ алпразолам AUC 1.35 (1.23-1.49) Сmax 0.97 (0.92-1.03) ↑ мидазолам (в/в введение) AUC 3.40 (3.04-3.79) Сmax 1.02 (0.80-1.31) ↑ мидазолам (пероральный прием) AUC 8.96 (7.75-10.35) Сmax 2.86 (2.52-3.25) ↑ триазолам (ингибирование изофермента CYP3A) |
При одновременном применении алпразолама и телапревира системное воздействие алпразолама повышается на 35%. Необходимо контролировать клиническое состояние больного. При совместном применении парентерального мидазолама и телапревира системное воздействие мидазолама увеличивается в 3.4 раза. Эти препараты можно применять совместно только в условиях, когда обеспечен контроль клинического состояния больного и необходимое медицинское лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно если он применяется неоднократно. Одновременный прием пероральных мидазолама и триазолама с телапревиром противопоказан. |
| золпидем (небензодиазепиновое седативное средство)* |
↓ золпидем AUC 0.53 (0.45-0.64) Сmax 0.58 (0.52-0.66) (механизм взаимодействия неизвестен) |
При применении совместно с телапревиром системное воздействие золпидема снижается на 47%. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного и титровать дозу золпидема для достижения желаемого клинического эффекта. |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: | ||
| амлодипин* дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил |
↑ амлодипин AUC 2.79 (2.58-3.01) Сmax 1.27 (1.21-1.33) (ингибирование изофермента CYP3A) ↑блокаторы «медленных» кальциевых каналов (ингибирование изофермента CYP3A и/или влияние на транспорт P-гликопротеинов в кишечнике) |
При одновременном приеме с телапревиром системное воздействие амлодипина повышается в 2.8 раза. Следует проявлять осторожность и рассмотреть возможность снижения дозы амлодипина. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного. При применении одновременно с телапревиром может повышаться концентрация и других блокаторов кальциевых каналов. Необходимо проявлять осторожность. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного. |
| Глюкокортикостероиды | ||
| Системные дексаметазон ингаляционные/ интраназальные флутиказон будесонид |
↓телапревир (индуцирование изофермента CYP3A) ↑ флутиказон ↑ будесонид (ингибирование изофермента CYP3A) |
Системный де саметазон активирует изофермент CYP3A и может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Это может приводить к потере терапевтического эффекта телапревира. Данную комбинацию следует принимать с осторожностью, либо рассмотреть возможность приема альтернативных препаратов. При одновременном приеме ингаляционного флутиказона или будесонида с телапревиром возможно повышение концентрации в крови флутиказона и будесонида, что приводит к значительному снижению концентрации кортизола в сыворотке крови. Прием флутиказона или будесонида совместно с телапревиром не рекомендуется. Прием флутиказона или будесонида одновременно с телапревиром оправдан лишь в том случае, если польза от приема данных препаратов превышает возможный риск. |
| Блокаторы рецептора эндотелина | ||
| бозентан | ↑ бозентан ↓ телапревир Индуцирование изофермента CYP3A бозентаном, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром |
При одновременном приеме с телапревиром концентрация бозентана может повышаться. Необходимо проявлять осторожность. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного. |
| Средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы протеазы ВИЧ | ||
| атазанавир/ ритонавир* |
↓ телапревир AUC 0.80 (0.76-0.85) Сmax 0.79 (0.74-0.84) Сmin 0.85 (0.75-0.98) ↑ атазанавир AUC 1.17 (0.97-1.43) Сmax 0.85 (0.73-0.98) Сmin1.85 (1.40-2.44) (ингибирование изофермента CYP3A телапревиром) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира одновременно с атазанавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 20% и повышением системного воздействия атазанавира в равновесном состоянии на 17%. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг концентрации билирубина. |
| дарунавир/ ритонавир* |
↓ телапревир AUC 0.65 (0.61-0.69) Сmax0.64 (0.61-0.67) Сmin0.68 (0.63-0.74) ↓ дарунавир AUC 0.60 (0.57-0.63) Сmax 0.60 (0.56-0.64) Сmin0.58 (0.52-0.63) (механизм взаимодействия не известен) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира одновременно с дарунавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 35% и снижением системного воздействия дарунавира в равновесном состоянии на 40%. Не рекомендуется одновременный прием дарунавира/ритонавира и телапревира. См. раздел «Особые указания». |
| фосампренавир/ ритонавир* |
↓ телапревир AUC 0.68 (0.63-0.72) Сmax 0.67 (0.63-0.71) Сmin0.70 (0.64-0.77) ↓ ампренавир AUC 0.53 (0.49-0.58) Сmax 0.65 (0.59-0.70) Сmin 0.44 (0.40-0.50) (механизм взаимодействия не известен) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира совместно с фосампренавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 32% и снижением системного воздействия фосампренавира в равновесном состоянии на 47%. Не рекомендуется одновременный прием фосампренавира/ ритонавира и телапревира. См. раздел «Особые указания»» |
| лопинавир/ ритонавир* |
↓ телапревир AUC 0.46 (0.41-0.52) Сmax 0.47 (0.41-0.52) Сmin0.48 (0.40-0.56) ↔ лопинавир AUC 1.06 (0.96-1.17) Сmax 0.96 (0.87-1.05) Сmin1.14 (0.96-1.36) (механизм взаимодействия не известен) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира одновременно с лопинавиром/ ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 54%, а системное воздействие лопинавира в равновесном состоянии не изменялось. Не рекомендуется одновременный прием лопинавира/ ритонавира и телапревира. См. раздел «Особые указания». |
| Средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы обратной транскриптазы | ||
| эфавиренз* | ↓телапревир (1125 мг каждые 8 ч) AUC 0.82 (0.73-0.92) Сmax 0.86 (0.76-0.97) Сmin0.75 (0.66-0.86) ↓эфавиренз (+ТВР 1125 мг каждые 8 ч) AUC 0.82 (0.74-0.90) Сmax 0.76 (0.68-0.85) Сmin 0.90 (0.81-1.01) (индуцирование изофермента CYP3A эфавирензом) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира (1125 мг каждые 8 ч) одновременно с эфавирензом сопровождался снижением системного воздействия эфавиренза в равновесном состоянии на 18%, а системное воздействие телапревира в равновесном состоянии снижалось на 18% по сравнению с приемом телапревира в дозе 750 мг каждые 8 ч. |
| этравирин | ↓ телапревир 750 мг каждые 8 часов AUC0.84 (0.71-0.98) Cmax0.90 (0.79-1.02) Cmin0.75 (0.61-0.92) ↔ этравирин (+ ТВР 750 мг каждые 8 ч) AUC 0.94 (0.85-1.04) Cmax 0.93 (0.84-1.03) Cmin 0.97 (0.86-1.10) |
В исследованиях лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах было показано, что равновесная концентрация телапревира в плазме крови сокращается на 16%, что не считается клинически значимым. Не было обнаружено клинически значимого влияния данного лекарственного взаимодействия на концентрацию этравирина в плазме крови. Не требуется коррекции дозы при одновременном приеме этравирина и телапревира. |
| рилпивирин | ↓ телапревир 750 мг каждые 8 ч AUC0.95 (0.76-1.18) Cmax0.97 (0.79-1.21) Cmin0.89 (0.67-1.18) ↑ рилпивирин (+ TVR750 мг каждые 8 ч) AUC 1.78 (1.44-2.20) Cmax 1.49 (1.20-1.84) Cmin 1.93 (1.55-2.41) |
В исследовании лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах при одновременном приеме телапревира и рилпивирина равновесная концентрация телапревира снижалась на 5%, равновесная концентрация рилпивирина в плазме крови увеличилась на 1,78 раза. Эти различия не считаются клинически значимыми. Не требуется коррекции дозы при одновременном приеме рилпивирина и телапревира. |
| тенофовир дизопроксил фумарат* | ↔ телапревир AUC 1.00 (0.94-1.07) Сmax1.01 (0.96-1.05) Сmin1.03 (0.93-1.14) ↑ тенофовирдизопроксилфумарат AUC 1.30 (1.22-1.39) Сmax 1.30 (1.16-1.45) Сmin1.41 (1.29-1.54) (воздействие на транспорт P-гликопротеином в кишечнике) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира одновременно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом сопровождался повышением системного воздействия тенофовира дизопроксила фумарата примерно на 30%. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль клинического состояния и лабораторных показателей больного. |
| абакавир, зидовудин | Взаимодействие не изучалось. | Воздействие телапревира на УДФ-глюкуронилтрансферазу не может быть оценено. Телапревир может влиять на концентрации абакавира и зидовудина в крови. |
| Ингибитор переноса молекулярной цепочки интегразы | ||
| ралтегравир | ↔ телапревир AUC 1.07 (1.00–1.15) Сmax 1.07 (0.98–1.16) Сmin1.14 (1.04–1.26) ↑ ралтегравир AUC 1.31 (1.03–1.67) Сmax 1.26 (0.97–1.62) Сmin1.78 (1.26–2. 53) |
Не требуется коррекции дозы при одновременном приеме ралтегравира и телапревира. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | ||
| аторвастатин* | ↑ аторвастатин AUC 7.88 (6.82-9.07) Сmax 10.3 (8.74-12.85) (ингибирование изофермента CYP3A) |
При одновременном приеме с телапревиром системное воздействие аторвастатина повышается в 8 раз. Одновременный прием аторвастатина и телапревира противопоказан. |
| флувастатин правастатин розувастатин |
↑ статин | Одновременный прием рекомендуется с осторожностью. При одновременном приеме следует контролировать клиническое состояние пациента. См. также раздел «Противопоказания», где приведен список ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы прием которых одновременно с телапревиром противопоказан. |
| Гормональные контрацептивы/эстроген | ||
| Этинилэстрадиол* норэтиндрон |
↓ этинилэстрадиол AUC 0.72 (0.69-0.75) Сmax 0.74 (0.68-0.80) Сmin0.67 (0.63-0.71) ↔ норэтиндрон AUC 0.89 (0.86-0.93) Сmax 0.85 (0.81-0.89) Сmin0.94 (0.87-1.00) (механизм взаимодействия не известен) |
При одновременном приеме с телапревиром системное воздействие этинилэстрадиола снижается на 28%. При использовании контрацептивов на основе эстрогена в период лечения телапревиром следует выбрать альтернативные, негормональные методы контрацепции. Если больная получает заместительную гормональную терапию эстрогенами, то следует контролировать клинические признаки дефицита эстрогенов. |
| Иммунодепрессанты | ||
| Циклоспорин* сиролимус такролимус* |
↑ циклоспорин AUC 4.64 (3.90-5.51) Сmax 1,32 (1.08-1.60) ↑ сиролимус ↑ такролимус AUC 70.3 (52.9-93.4) Сmax9.35 (6.73-13.0) (ингибирование изофермента CYP3A, ингибирование транспортных белков) |
При одновременном приеме с телапревиром концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови могут заметно повышаться. В данном случае следует значительно снижать дозу иммуносупрессоров и увеличивать интервал дозирования. Рекомендуется контролировать концентрацию иммуносупрессоров в крови, функцию почек и побочные эффекты иммуносупрессоров. Такролимус может увеличивать интервал QT. Не рекомендован прием телапревира кандидатам на трансплантацию органов. См. раздел «Особые указания». |
| Ингаляционный бета-агонист | ||
| салметерол | ↑салметерол (ингибирование изофермента CYP3A) |
При применении одновременно с телапревиром концентрация салметерола может повышаться. Одновременный прием телапревира и салметерола не рекомендуется. Эта комбинация может повышать риск возникновения сердечно-сосудистых неблагоприятных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию. |
| Гипогликемические средства для перорального применения | ||
| репаглинид | ↑ репаглинид | Одновременный прием данных препаратов рекомендуется с осторожностью. При одновременном приеме следует контролировать клиническое состояние пациента. |
| Наркотические анальгетики | ||
| метадон | ↓ R-метадон AUC 0.71 (0.66-0.76) Сmax0.71 (0.66-0.76) Сmin0.69 (0.64-0.75) Отсутствие эффекта на концентрации несвязанного R-метадона. Вытеснение метадона из связи с белками плазмы. |
При одновременном приеме с телапревиром концентрация метадона снижается на 29%. В начале одновременного применения телапревира коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, рекомендуется контролировать клиническое состояние больных, так как в период поддерживающей терапии некоторым больным может потребоваться коррекция дозы метадона. Описаны случаи удлинения интервала QTи возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приеме с метадоном. |
| бупренорфин | ↔ бупренорфин AUC 0.96 (0.84-1.10) Сmax 0.80 (0.69-0.93) Сmin0.94 (0.87-1.30) |
Не требуется коррекции дозы при одновременном приеме бупренорфина и телапревира. |
| Ингибиторы ФДЭ-5 | ||
| силденафил тадалафил варденафил |
↑ингибиторы ФДЭ-5 (ингибирование изофермента CYP3A) |
Не рекомендуется одновременное применение силденафила и варденафила с телапревиром. Для лечения нарушений эрекции можно принимать с осторожностью тадалафил в разовой дозе не более 10 мг (не чаще 1 раза в 72 часа). При этом следует тщательно контролировать неблагоприятные эффекты ингибиторов ФДЭ-5. При лечении легочной гипертензии одновременный прием силденафила или тадалафила и телапревира противопоказан. |
| Ингибиторы протонного насоса | ||
| эзомепразол* | ↔ телапревир AUC 0.98 (0.91-1.05) Сmax 0.95 (0.86-1.06) |
Поскольку эзомепразол не влияет на концентрацию телапревира в плазме крови, то ингибиторы протонного насоса можно принимать без коррекции дозы. |
Где купить Инсиво (Incivo)
