Имбрувика (Imbruvica)
Форма выпуска и состав
препарата Имбрувика
Капсулы твердые желатиновые, №0, корпус и крышечка белого цвета с надписью черными чернилами «ibr 140 mg» на крышечке; содержимое капсул — порошок от белого до почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| ибрутиниб | 140 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 151.4 мг, кроскармеллоза натрия — 23 мг, натрия лаурилсульфат — 14 мг, магния стеарат — 1.6 мг; капсула: титана диоксид, желатин, чернила Opacode® S-1-17822 и Opacode® S-1-17823; состав чернил: глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), краситель железа оксид черный, n-бутанол, 2-пропанол, аммония гидроксид 28%, пропиленгликоль.
90 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
120 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Ингибирование ТКБ ибрутинибом увеличивает зависимость клеток ХЛЛ от BCL-2, сигнального пути выживания клеток, в то время как венетоклакс ингибирует BCL-2, что приводит к апоптозу. В доклинических моделях опухолей комбинация ибрутиниба и венетоклакса приводила к усилению клеточного апоптоза и противоопухолевой активности по сравнению с любым препаратом, применяемым в качестве монотерапии.
Лимфоцитоз
В начале терапии у большинства пациентов (66%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика и обычно разрешается с медианой 8 и 14 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0.1 до 104 недель).
При применении препарата Имбрувика у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или с обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил и обинутузумаб). При применении препарата Имбрувика в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой лимфоцитоз отмечался у 5% пациентов в группе препарата Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 4% в группе плацебо + бендамустин + ритуксимаб.
Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.
Агрегация тромбоцитов in vitro
В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, была ниже, т.к. в этой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4 агонистами аденозиндифосфатом (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (TRAP-6) в данных группах субъектов и у здоровых субъектов.
Эффекты в отношении интервала QT/QTс и сердечной электрофизиологии
Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QTс оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QTс до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QTс (-5.3 мс; 90% ДИ от -9.4 мс до -1.1 мс при Cmax 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.
Показания препарата
Имбрувика
- для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой;
- для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов;
- для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема;
- для лечения пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии;
- для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили, по крайней мере, 1 курс системной терапии.
Режим дозирования
Внутрь.
Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз/сут, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.
Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия, составляет 560 мг (4 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. При мантийноклеточной лимфоме препарат Имбрувика можно назначать в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой, или в режиме монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут. При хроническом лимфоцитарном лейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с анти-CD20-направленной терапией (с ритуксимабом или с обинутузумабом) или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лимфоцитарным лейкозом/лимфоме из малых лимфоцитов и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) препарат Имбрувика можно назначать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. В комбинации с венетоклаксом препарат Имбрувика следует назначать в качестве монотерапии в течение 3 циклов (1 цикл составляет 28 дней), с последующими 12 циклами терапии препаратом Имбрувика совместно с венетоклаксом.
Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе, обинутузумабе и венетоклаксе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
При применении в комбинации с анти-CD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Имбрувика до анти-CD20-направленной терапии в случае их применения в один и тот же день.
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина», прием препарата Имбрувика должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.
Коррекция дозы
В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку может увеличиваться экспозиция ибрутиниба (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
В случае развития или усиления явлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью 2 степени или сердечной аритмии 3 степени, негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить.
После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (т.е. будет достигнуто разрешение), следует возобновить терапию препаратом Имбрувика в рекомендованной дозе как указано в таблицах ниже. Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, не связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, не связанные сердечной недостаточностью)
| Явления токсичности | Эпизод токсичности | Модификация дозы после разрешения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны | Модификация дозы разрешения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема или с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» |
| Негематологическая токсичность 3 или 4 степени Нейтропения 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой Гематологическая токсичность 4 степени | Первый* | Возобновить терапию в дозе 560 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 420 мг/сут |
| Второй | Возобновить терапию в дозе 420 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут | |
| Третий | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 140 мг/сут | |
| Четвертый | Отменить препарат Имбрувика | ||
* При возобновлении терапии следует начать с первоначальной или более низкой дозы, основываясь на оценке соотношения риска и пользы. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капсулу (140 мг/сут).
Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, связанные с сердечной недостаточностью)
| Явления токсичности | Эпизод токсичности | Модификация дозы после разрешения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны | Модификация дозы разрешения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема или с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» |
| Токсичность, связанная с сердечной недостаточностью 2 степени | Первый | Возобновить терапию в дозе 420 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут |
| Второй | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 140 мг/сут | |
| Третий | Отменить препарат Имбрувика | ||
| Токсичность, связанная с сердечными аритмиями 3 степени | Первый | Возобновить терапию в дозе 420 мг/сут* | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут* |
| Второй | Отменить препарат Имбрувика | ||
| Токсичность, связанная с сердечной недостаточностью 3 или 4 степени или сердечными аритмиями 4 степени | Первый | Отменить препарат Имбрувика | |
* Перед возобновлением терапии следует оценить соотношение риска и пользы.
Пропуск дозы
Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.
Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг/сут (2 капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг/сут (1 капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Побочное действие
Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются: диарея, нейтропения, сыпь, скелетно-мышечная боль, кровотечения (например, кровоподтеки), тошнота, тромбоцитопения, артралгия, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (≥5%) являются: нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, пневмония, артериальная гипертензия и сыпь.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 3. Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные реакции, отмеченные в пострегистрационный период
| Системно-органный класс | Частота | Побочное действие |
| Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония1,2 Инфекции верхних дыхательных путей Инфекции кожи1 |
| Часто | Сепсис1,2 Инфекции мочевыводящих путей Синусит1 |
|
| Нечасто | Криптококковая инфекция1 Пневмоцистная инфекция1,2 Аспергиллез1 Реактивация гепатита В3 |
|
| Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто | Немеланомный рак кожи1 Базальноклеточная карцинома Плоскоклеточная карцинома |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения Тромбоцитопения |
| Часто | Фебрильная нейтропения Лейкоцитоз Лимфоцитоз |
|
| Редко | Лейкостаз | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Интерстициальные заболевания легких1,2,4 |
| Нарушения со стороны метаболизма и питания | Часто | Гиперурикемия |
| Нечасто | Синдром лизиса опухоли4 | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль |
| Часто | Периферическая невропатия1,4 Головокружение | |
| Нечасто | Острое нарушение мозгового кровообращения2,4 Транзиторная ишемическая атака4 Ишемический инсульт2,4 |
|
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Нечеткость изображения |
| Нечасто | Кровоизлияние в глаз1.2 | |
| Нарушения со стороны сердца | Часто | Фибрилляция предсердий Сердечная недостаточность1,5 |
| Нечасто | Желудочковая тахиаритмия1,5 | |
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто | Кровотечения1,2 Кровоподтеки1 Артериальная гипертензия1 |
| Часто | Носовое кровотечение Петехии |
|
| Нечасто | Субдуральная гематома2 | |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто | Диарея Рвота Стоматит1 Тошнота Запор Диспепсия |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто | Печеночная недостаточность1,2,4 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Сыпь1 |
| Часто | Крапивница4 Эритема4 Онихоклазия4 |
|
| Нечасто | Ангионевротический отек4 Панникулит1,4 Нейтрофильный дерматоз1 |
|
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона4 | |
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Очень часто | Артралгия Мышечные спазмы Скелетно-мышечная боль1 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения препарата | Часто | Лихорадка Периферические отеки |
1— включает несколько терминов нежелательных реакций
2 — включает смертельные исходы
3 — выбран термин низкого уровня
4 — спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода
5 — частота рассчитана с использованием данных клинических исследований монотерапии
Таблица 4. Побочные действия, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»
| Системно-органный класс | Побочное действие |
| Инфекции и инвазии | Пневмония* Инфекции верхних дыхательных путей Сепсис* |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Гипокалиемия |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль |
| Нарушения со стороны сосудов | Кровотечения* |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель Одышка |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Диарея Стоматит* Тошнота Запор |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Кровоподтеки* Сыпь* |
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Мышечные спазмы Скелетно-мышечная боль* |
| Общие нарушения и реакции в месте введения препарата | Усталость Лихорадка Периферические отеки |
| Повреждения, отравления и процедурные осложнения | Падения |
* — включает несколько терминов нежелательных реакций
Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных эффектов
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 8% прекращали терапию вследствие возникновения побочных эффектов. Такие побочные эффекты включали пневмонию, сыпь, фибрилляцию предсердий, нейтропению, тромбоцитопению, нейтропению, кровотечения и диарею.
Побочные эффекты, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 10% пациентов.
Пожилые пациенты
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 55% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония степени 3 и выше (14% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 4% более молодых пациентов) и тромбоцитопения (12% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 5% более молодых пациентов).
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу или вспомогательным компонентам препарата;
- тяжелые нарушения функции почек;
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
- пациенты, находящиеся на диализе;
- совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));
- совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).
С осторожностью
Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.
Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.
Лекарственное взаимодействие
В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4.
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме
Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение экспозиции ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными препаратами у пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 6.7 и 5.7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 5. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4
У пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 3.4 и 3.0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.
Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы
| Группа пациентов | Препарат, применяемый совместно с препаратом Имбрувика | Рекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4* |
| Пациенты с B-клеточными злокачественными опухолями | Слабые ингибиторы изофермента CYP3A4 | 420 мг или 560 мг 1 раз/сут, согласно показанию к применению Коррекция дозы не требуется. |
| Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 | 280 мг 1 раз/сут | |
| Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза/сут |
140 мг 1 раз/сут | |
| Другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 Позаконазол в более высоких дозах** |
Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4 При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7 дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7 дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг 1 раз/сут на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4 |
|
| Пациенты с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» | Слабые ингибиторы изофермента CYP3A4 | 420 мг 1 раз/сут Коррекция дозы не требуется |
| Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 | 420 мг 1 раз/сут Коррекция дозы не требуется |
|
| Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза/сут | 280 мг 1 раз/сут | |
| Позаконазол в более высоких дозах** | 140 мг 1 раз/сут | |
| Другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 | Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4 При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7 дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7 дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг 1 раз/сут на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4 |
* Следует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы.
** Позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза/сут или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза/сут; 300 мг в виде в/в инъекций 1 раз/сут; 300 мг внутрь в виде таблеток пролонгированного действия 1 раз/сут.
После отмены ингибитора изофермента CYP3A4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе.
Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме
В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.
Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба
По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Однако в исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями ибрутиниб при однократном приеме в дозе 560 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама. В ходе того же исследования терапия ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки в течение 2 недель не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама и субстрата CYP2B6 бупропиона.
По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами P-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Где купить Имбрувика (Imbruvica)
