Гемцитабин-Актавис (Gemcitabine-Actavis)
Форма выпуска и состав
препарата Гемцитабин-Актавис
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от белого до почти белого цвета.
| 1 фл. | |
| гемцитабина гидрохлорид | 1.14 г, |
| что соответствует содержанию гемцитабина | 1 г |
Вспомогательные вещества: маннитол — 1 г, натрия ацетата тригидрат — 103.7 мг (соответствующий натрия ацетату безводному — 62.5 мг), натрия гидроксид (1М раствор) — до pH 3.0 (2.8-3.2).
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 50 мл (1) — пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от белого до почти белого цвета.
| 1 фл. | |
| гемцитабина гидрохлорид | 228 мг, |
| что соответствует содержанию гемцитабина | 200 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол — 200 мг, натрия ацетата тригидрат — 20.74 мг (соответствующий натрия ацетату безводному — 12.5 мг), натрия гидроксид (1М раствор) — до pH 3.0 (2.8-3.2).
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S.
Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование, дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные, нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптозу).
Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже, в концентрациях более низких, чем цитотоксические.
Показания препарата
Гемцитабин-Актавис
- местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
- нерезектабельный, местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
- местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры);
- местно-распространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов;
- местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
- местно-распространенный или метастатический рак шейки матки.
Режим дозирования
Гемцитабин-Актавис вводят в/в капельно в течение 30 мин.
При немелкоклеточном раке легкого (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70-100 мг/м2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
При применении в составе комбинированной терапии с карбоплатином рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5.0 мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.
При раке молочной железы (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним, рекомендованная доза препарата — 1000-1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят после гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.
При уротелиальном раке (местно-распространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м2, сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.
При эпителиальном раке яичников (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 800-1250 мг/м2, в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4.0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.
При раке поджелудочной железы (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При раке шейки матки (местно-распространенном или метастатическом) проводится комбинированная терапия. При местно-распространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводят в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.
При местно-распространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии гемцитабин вводят 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2.
Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности
Начало цикла лечения
Независимо от показаний, перед каждым введением, гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.
Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/мкл.
В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой.
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы.
| Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) | Количество тромбоцитов (в 1 мкл) | % от предыдущей дозы | |
| >1000 | и | >100 000 | 100 |
| 500-1000 | или | 50000-100000 | 75 |
| <500 | или | <50000 | Отложить введение* |
*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы.
| Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) | Количество тромбоцитов (в 1 мкл) | % от предыдущей дозы | |
| >1200 | и | >75000 | 100 |
| 1000-<1200 | или | 50000-75000 | 75 |
| 700-<1000 | и | ≥50000 | 50 |
| <700 | или | <50000 | Отложить введение* |
*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.
| Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) | Количество тромбоцитов (в 1 мкл) | % от предыдущей дозы | |
| >1500 | и | ≥100000 | 100 |
| 1000-1500 | или | 75000-100000 | 50 |
| <1000 | или | <75000 | Отложить введение* |
*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.
Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:
- снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл, продолжающееся более 5 дней,
- снижение абсолютного числа нейтрофилов <100/мкл, продолжающееся более 3 дней,
- фебрильная нейтропения,
- снижение числа тромбоцитов <25000/мкл,
- цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.
Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности
Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.
Данных, доказывающих, что у пациентов пожилого возраста необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина и T1/2 с возрастом изменяются.
Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.
Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Применение гемцитабина у детей не изучалось.
Правила приготовления раствора для инфузии
В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида (без консервантов).
Cmax гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах, приготовленных с концентрацией более 40 мг/мл, возможно неполное растворение лиофилизата.
1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.
2. Для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона 200 мг растворяют в 5 мл, и 1 г — в 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Общий объем после разведения составляет 5.26 мл (для 200 мг) и 26.3 мл (для 1000 мг) соответственно. При данном разведении концентрация гемцитабина составляет 38 мг/мл с учетом объема лиофилизата. Флакон взболтать до полного растворения лиофилизата. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов) в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Полученный раствор должен быть, прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
3. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.
Побочное действие
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%,<10%); нечасто (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%).
Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; очень редко — тромбоцитоз.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто — анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко — повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы; частота неизвестна — ишемический колит, серьезные осложнения в результате гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность со смертельным исходом.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия легкой степени, гематурия; частота неизвестна — почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или активности ЛДГ в сыворотке крови).
Со стороны кожи и мягких тканей: очень часто — кожная сыпь, как правило, сопровождающаяся зудом, алопеция; часто — повышенное потоотделение, зуд; редко — изъязвление, образование везикул и ранок на кожных покровах; очень редко — тяжелые реакции со стороны кожных покровов, включая десквамацию эпителия и буллезную сыпь; частота неизвестна — синдром Лайела, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — кашель, ринит; нечасто — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, частота неизвестна — отек легкого, острый респираторный дистресс-синдром взрослых.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — снижение АД, инфаркт миокарда; частота неизвестна — инсульт, сердечная недостаточность, аритмия (как правило суправентрикулярная), клинические признаки периферического васкулита и гангрены.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, сонливость, бессонница.
Местные реакции: редко — реакции в месте введения, как правило носящие легкий характер.
Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром (сопровождающийся следующими симптомами: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, также сообщалось о развитии кашля, ринита, недомогания, повышенном потоотделении и нарушении сна), периферические отеки, включая отечность лица (как правило отечность проходит после прекращения приема препарата); часто — повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; очень редко — анафилактоидные реакции; частота неизвестна — лучевая токсичность.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность;
- беременность, период лактации;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
С осторожностью: печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай).
Лекарственное взаимодействие
Сопутствующая лучевая терапия вызывает аддитивное угнетение функции костного мозга (при введении гемцитабина в дозе 1 г/м2 (до 6 недель лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком легких, отмечалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожавшего жизни эзофагита и пневмонии).
Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоидные средства, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций.
Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 месяцев).
Где купить Гемцитабин-Актавис (Gemcitabine-Actavis)
