Эвиплера (Eviplera)
Форма выпуска и состав
препарата Эвиплера
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового с фиолетовым оттенком цвета, капсулообразные; на одной стороне выгравировано «GSI», на поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.
| 1 таб. | |
| рилпивирина гидрохлорид | 27.5 мг, |
| что соответствует содержанию рилпивирина | 25 мг |
| тенофовир | 300 мг |
| эмтрицитабин | 200 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 210 мг, лактозы моногидрат — 269.8 мг, повидон — 3.25 мг, крахмал прежелатинизированный — 50 мг, полисорбат — 200.35 мг, кроскармеллоза натрия — 76.1 мг, магния стеарат — 13 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза (2910 6 мПа.с) — 13.8 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый (Е132) — 0.093 мг, лактозы моногидрат — 7.25 мг, макрогол — 2.76 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0.11 мг, краситель солнечный закат желтый лак алюминиевый (Е110) — 0.02 мг, титана диоксид (Е171) — 8.4 мг, триацетин — 2.07 мг.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Эвиплера — это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.
Механизм действия
Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.
Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, гак и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.
Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.
Противовирусная активность in vitro
Комбинация эмтрицитабина. рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0.007 до 0.075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC50 от 0.007 до 1.5 мкмоль).
В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз. невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС50 ВИЧ-1/IIIB 0.73 нмоль (0.27 нг/мл). Хотя in vilro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС50 в диапазоне от 2.510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.
Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС50 в диапазоне от 0.07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС50 тенофовира были в диапазоне от 0.04 до 8.5 мкмоль.
Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0.5 до 2.2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС50 от 1.6 мкмоль до 5.5 мкмоль).
В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Резистентность
Клеточная культура
Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или М1841 обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину.
Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину, и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.
Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V1081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.
С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Ml841, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.
Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приема препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.
ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, К101Е, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3-х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.
Перекрестная резистентность
При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.
Резистентность на клеточной культуре
Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.
Рилпивирин: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I.
Тенофовир: мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.
У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.
Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.
ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину. 29 — к рилпивирину и 2 — к тенофовиру, соответственно. Среди этих больных, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 к этравирину, 26 к эфавирензу, и 12 к невирапину. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности к абакавиру и/или диданозину.
Показания препарата
Эвиплера
- лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1, в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.
Режим дозирования
Внутрь.
Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Взрослые
Препарат Эвиплера применяется только перорально, по одной таблетке 1 раз/сут вместе с нишей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата. В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание ь приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.
Если у больного возникла рвота в течение 4 ч после приема препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарате Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 ч после приема препарата Эвиплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Применение препарата Эвиплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек
Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Препарат Эвиплера противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней пли тяжелой степени (КК<50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированной препарата.
Нарушение функции печени
Имеется ограниченная информация относительно использования препарата Эвиплера у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера. Тем не менее, препарат Эвиплера следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.
В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.
Дети
Безопасность и эффективность использования препарата Эвиплера у детей младше 18 лет не установлена.
Побочное действие
Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.
Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих препарат Эвиплера.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактат-ацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена препарата Эвиплера у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
| Частота | Эмтрицитабин | Рилпивирина гидрохлорид | Тенофовир дизопроксил фумарат |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: | |||
| Часто: | Нейтропения | Снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов | |
| Нечасто: | Анемия2 | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы: | |||
| Часто: | Аллергические реакции | ||
| Нечасто: | Синдром восстановления иммунитета | ||
| Нарушения обмена веществ и питания: | |||
| Очень часто: | Повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (натощак)4 | Гипофосфатемия1 | |
| Часто: | Гипергликемия, гипертриглицеридемия | Снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов | |
| Нечасто: | Гипокалиемия1 | ||
| Редко: | Лактат-ацидоз | ||
| Нарушения психики: | |||
| Часто: | Бессонница, необычные сновидения | Депрессия, бессонница, необычные сновидения. нарушение сна подавленное настроение | |
| Нарушения со стороны нервной системы. | |||
| Очень часто: | Головная боль | Головная боль | Головокружение |
| Часто: | Головокружение | Головокружение, сонливость | Головная боль |
| Нарушения со стороны ЖКТ: | |||
| Очень часто: | Диарея, тошнота | Тошнота, повышение активности панкреатической амилазы | Диарея, рвота, тошнота |
| Часто: | Повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия | Боль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во рту | Боль в животе, вздутие живота, метеоризм |
| Нечасто: | Панкреатит | ||
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: | |||
| Очень часто: | Повышение активности трансаминаз (ACT и/или АЛТ) | ||
| Часто: | Повышение активности ACT в сыворотке и/или повышение активности АЛТ в сыворотке, гипербилирубинемия | Повышение концентрации билирубина | Повышение активности трансаминаз (ACT и/или АЛТ) |
| Редко: | Жировая инфильтрация печени, гепатит | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: | |||
| Очень часто: | Сыпь | ||
| Часто: | Везикуло-булезная сыпь, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2 | Сыпь | |
| Нечасто: | Ангионевротический отек3 | ||
| Редко: | Ангионевротический отек3 | ||
| Нарушении со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: | |||
| Очень часто: | Повышение активности креатинкиназы | ||
| Нечасто: | Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 | ||
| Редко: | Остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов)1,3, миопатия1 | ||
| Нарушение функции почек и мочевыводящих путей: | |||
| Нечасто: | Повышение концентрации креатинина, протеинурия | ||
| Редко: | Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет | ||
| Нарушения общего состояния и реакции в месте применения: | |||
| Очень часто: | Астения | ||
| Часто: | Боль, астения | Усталость | |
1 Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.
2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация)очень часто.
3 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях (п=1563) или в рандомизированных. контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (п=7319).
Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеинов высокой плотности (натощак) — 4 мг/дл, липопротеинов низкой плотности (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.
Концентрация креатинина в сыворотке крови
В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0.09 мг/дл (диапазон: от 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек
Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.
Взаимодействие с диданозином
Противопоказано совместное применение препарата Эвиплера и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом. Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Синдром восстановления иммунитета
В начале комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций, в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.
Остеонекроз
Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.
Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени
При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активности печеночных трансаминаз.
Обострение гепатита после отмены лечения
Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены препарата Эвиплера.
Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ / ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без коинфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и ACT у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
- детский возраст до 18 лет;
- нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин);
- нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью);
- период грудного вскармливания;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими препаратами: препараты, содержащие монокомпоненты препарата Эвиплера; ННИОТ; противосудорожные средства — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства — рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протонной помпы — такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; глюкокортикостероидные препараты системного действия — дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); диданозин; аналоги цитидина (ламивудин); адефовира дипивоксил; нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин) или вскоре после их отмены.
С осторожностью
- нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью);
- возраст старше 65 лет;
- нарушение функции почек (КК 50-80 мл/мин);
- одновременное применение с препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»; блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов; антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция); ингибиторами изоферментов Р450; субстратами Р-гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).
Лекарственное взаимодействие
Исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Эвиплера не проводилось. Поскольку в препарате Эвиплера содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами могут возникать и при применении препарата Эвиплера. Исследования лекарственного взаимодействия с этими препаратами проводились только у взрослых пациентов.
Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента Р450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.
Препараты, противопоказанные для совместного применения
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения рН в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.
Диданозин: одновременный прием препарата Эвиплера и диданозина противопоказан.
Эвиплера — комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.
Препарат Эвиплера противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином. Препарат Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Лекарственные вещества, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение препарата Эвиплера с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов. Препарат Эвиплера не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин).
Другие ННИОТ: противопоказано совместное применение препарата Эвиплера с другими ННИОТ.
Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью
Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450: при совместном применении препарата Эвиплера с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента СУРЗА.отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.
Препараты, удлиняющие интервал QT: препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверхтерапевтических доз рилпивирина (75 мг 1 раз/сут и 300 мг1 раз/сут) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.
Субстраты Р-гликопротеина: препарат Эвиплера должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина in vilro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.
Другие виды взаимодействия
Взаимодействия между компонентами препарата Эвиплера и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 1 (повышение концентрации препарата показано стрелкой «↑», снижение — «↓» и отсутствие изменения — «↔»).
Таблица 1. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Эвиплера и другими лекарственными средствами.
| Лекарственные препараты | Воздействие на фармакокинетические параметры (AUC, Сmax, Сmin) других препаратов | Рекомендации но одновременному приему с другими препаратами |
| Противовирусные препараты | ||
| Антиретровирусные средства | ||
| Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ/Н(m)ИОТ) | ||
| Диданозин/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Одновременный прием препарата Эвиплера и диданозина не рекомендуется |
| Диданозин (400 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1 | Диданозин: AUC: ↑12% Сmin: не применимо Сmax: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↔ |
|
| Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумарат | Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% увеличению системного воздействия диданозина, что может привести к повышению риска нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг1 раз/сут связано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего концентрацию фосфорилированного (активного) диданозина. Совместное назначение сниженной дозы диданозина 250 мг с тенофовира дизопроксила фумаратом сопровождалось сообщениями о высокой частоте вирусологической неэффективности при использовании нескольких изучаемых комбинированных лекарственных форм для лечения ВИЧ-1-инфекции. | |
| Ингибиторы протеазы — усиленные низкой дозой ритонавира | ||
| Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Одновременный прием препарата Эвиплера с усиленными ритонавиром ИМ вызывает повышении концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). Коррекция дозы не требуется. |
| Атазанавир/Ритонавир/Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось | |
| Атазанавир (300 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 1 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут) | Атазанавир AUC: ↓25% Сmin: ↓28% Сmax: ↓26% Тенофовир AUC: ↑37% Сmin: ↑34% Сmax: ↑29% |
|
| Дарунавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | |
| Дарунавир (800 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1 | Дарунавир AUC: ↔ Сmin: ↓11% Сmax: ↔ Рилпивирин AUC: ↑130% Сmin: ↑178% Сmax: ↑79% |
|
| Дарунавир (300 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 1 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут) | Дарунавир AUC: ↔ Сmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑22% Сmin: ↑37% |
|
| Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | |
| Лопинавир (400 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 2 раз/сут)/Рилпивирин1 (мягкие капсулы) | Лопинавир AUC: ↔ Сmin: ↓11% Сmax: ↔ Рилпивирин AUC: ↑52% Сmin: ↑74% Сmax: ↑29% |
|
| Лопинавир (400 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 2 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут) | Лопинавир/Ритонавир AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↔ Тенофовир AUC: ↑32% Сmax: ↔ Сmin: ↑51% |
|
| Антагонисты рецептора ССR5 | ||
| Маравирок/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. |
| Маравирок/Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось | |
| Маравирок (300 мг 2 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут) | AUC: ↔ Сmax: ↔ Концентрация тенофовира не измерялась, взаимодействия не ожидается |
|
| Ингибиторы интегразы | ||
| Ралтегравир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | |
| Ралтегравир/Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось | |
| Ралтегравир (400 мг 1 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат | Ралтегравир AUC: ↑49% С12h: ↑3% Сmax: ↑64% (механизм взаимодействия неизвестен) Тенофовир AUC: ↓10% С12h: ↓13% Сmin: ↓23% |
Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. |
| Другие противовирусные препараты | ||
| Рибавирин | Взаимодействие с другими компонентами препарата Эвиплера не изучалось. | Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. |
| Телапревир/ Рилпивирин | Телапревир AUC: ↓5% Сmin: ↓11% Сmax: ↓3% Рилпивирин AUC: ↑78% Сmin: ↑93% Сmax: ↑49% |
Совместное применение препарата Эвиплера и телапревира может вызывать увеличение концентрации рилпивирина в плазме. Коррекция дозы не требуется. |
| Противогрибковые препараты | ||
| Кетоконазол/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Сопутствующее использование препарата Эвиплера с азольными противогрибковыми препаратами может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). При дозе рилпивирина 25 мг коррекция доза не требуется. |
| Кетоконазол (400 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1 Флуконазол2 Итраконазол2 Позаконазол2 Вориконазол2 |
Кетоконазол AUC: ↓24% Сmin: ↓66% Сmax: ↔ Рилпивирин AUC: ↑49% Сmin: ↑76% Сmax: ↑30% |
|
| Кетоконазол/ Тенофовира дизопроксила фумарат |
Взаимодействие не изучалось | |
| Антимикобактериальные препараты | ||
| Рифабутин/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с рифабутином, поскольку при совместном применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера. |
| Рифабутин (300 мг 1 раз/сут)/ Рилпивирин1 | Рифабутин AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↔ 25-О-дезацетил-рифабутин: AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↔ Рилпивирин AUC: ↓46% Сmin: ↓49% Сmax: ↓35% |
|
| Рифабутин/Тенофовира дизопроксила фумарат | Взаимодействие не изучалось | |
| Рифабутин/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Препарат Эвиплера не должен использоваться в концентрации с рифампицином, поскольку при совместном применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера. |
| Рифампицин (600 мг 1 раз/сут)/ Рилпивирин1 | Рифампицин AUC: ↔ Сmin: не применимо Сmax: ↔ 25-дезацетил-рифабутин: AUC: ↓9% Сmin: не применимо Сmax: ↔ Рилпивирин AUC: ↓80% Сmin: ↓89% Сmax: ↓69% |
|
| Рифампицин (600 мг 1 раз/сут)/ Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут) | Рифампицин AUC: ↔ Сmax: ↔ Тенофовир AUC: ↔ Сmax: ↔ |
|
| Антибиотики группы макролидов | ||
| Кларитромицин Эритромицин Тролеандомицин |
Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось. | Одновременный прием препарата Эвиплера с макролидными антибиотиками может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование активности изоферментов CYP3A). Если имеется возможность, следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, например, азитромицина. |
| Противосудорожные препараты | ||
| Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин |
Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось. | Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с системным дексаметазоном, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера. Следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, особенно при длительном лечении. |
| Ингибиторы протонной помпы | ||
| Омепразол/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с ингибиторами протонной помпы, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера. |
| Омепразол (20 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1 Лансопразол2 Рабепразол2 Пантопразол2 Эзомепразол2 |
Омепразол AUC: ↓14% Сmin: не применимо Сmax: ↓14% Рилпивирин AUC: ↓40% Сmin: ↓33% Сmax: ↓40% |
|
| Омепразол/Тенофовира дизопроксила фумарат | Взаимодействие не изучалось | |
| Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов | ||
| Фамотидин/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Препарат Эвиплера должен использоваться с особой осторожностью в комбинации с антагонистами Н2-рецепторов, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Должны использоваться только те антагонисты Н2-рецепторов, которые можно применять 1 раз/сут. Следует строго следить за схемой дозирования антагонистов Н2-рецепторов, которые должны назначаться, как минимум, за 12 ч до или через 4 ч после получения препарата Эвиплера. |
| Фамотидин (однократная доза 40 мг за 12 ч до приема рилпивирина)/ Рилпивирин1 Циметидин2 Низатидин2 Ранитидин2 |
Рилпивирин AUC: ↓9% Сmin: не применимо Сmax: ↔ |
|
| Фамотидин (однократная доза 40 мг за 2 ч до приема рилпивирина)/ Рилпивирин1 |
Рилпивирин AUC: ↓76% Сmin: не применимо Сmax: 85% |
|
| Фамотидин (однократная доза 40 мг за 4 ч до приема рилпивирина)/ Рилпивирин1 |
Рилпивирин AUC: ↑13% Сmin: не применимо Сmax: ↑21% |
|
| Фамотидин/Тенофовира дизопроксила фумарат | Взаимодействие не изучалось | |
| Антацидные средства | ||
| Антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция) | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось. | Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью в комбинации с антацидами, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Антациды должны назначаться либо, как минимум, за 12 ч до или через 4 ч после получения препарата Эвиплера. |
| Наркотические анальгетики | ||
| Метадон/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | При одновременном приеме метадона и препарата Эвиплера коррекция дозы не требуется. Однако рекомендуется наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку некоторым больным может потребоваться коррекция поддерживающей дозы метадона. |
| Метадон (60-100 мг 1 раз/сут, индивидуализированная доза)/Рилпивирин | R(-) метадон AUC: ↓16% Сmin: ↓22% Сmax: ↓14% Рилпивирин AUC: ↔* Сmin: ↔* Сmax: ↔* * на основании исторического контроля |
|
| Метадон/Тенофовира дизопроксила фумарат | Метадон AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↔ Тенофовир AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↔ |
|
| Ненаркотические анальгетики | ||
| Парацетамол/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Коррекции дозы не требуется. |
| Парацетамол (однократная доза 500 мг)/Рилпивирин1 | Парацетамол AUC: ↔ Сmin: не применимо Сmax: ↔ Рилпивирин AUC: ↔ Сmin: ↑26% Сmax: ↔ |
|
| Парацетамол/Тенофовира дизопроксила фумарат | Взаимодействие не изучалось | |
| Пероральные контрацептивы | ||
| Этинилэстрадиол/Норэтиндрон/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Коррекции дозы не требуется. |
| Этинилэстрадиол (0.035 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин Норэтиндрон (1 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин |
Этинилэстрадиол AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↑17% Норэтиндрон AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↔ Рилпивирин AUC: ↔* Сmin: ↔* Сmax: ↔* * на основании исторического контроля |
|
| Этинилэстрадиол/Норэтиндрон/Тенофовира дизопроксила фумарат | Этинилэстрадиол AUC: ↔ Сmax: ↔ Тенофовир AUC: ↔ Сmax: ↔ |
|
| Антиаритмические препараты | ||
| Дигоксин | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось. | Может повыситься концентрация дигоксина в плазме (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике). Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови при совместном назначении с препаратом Эвиплера. |
| Антикоагулянты | ||
| Дабигатран | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось. | Дабигатран следует с осторожностью назначать вместе с препаратом Эвиплера, поскольку предполагается повышение концентрации дабигатрана в плазме крови (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике). |
| Гипогликемические средства | ||
| Метформин | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось. | Комбинированное использование препарата Эвиплера с метформином может вызвать повышение концентрации метформина в плазме (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике). Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента в начале и по окончанию терапии. |
| Лекарственные препараты растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Не проводилось исследований взаимодействий ни с одним из активных компонентов препарата Эвиплера. | Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с препаратами, содержащими Зверобой продырявленный, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме. Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | ||
| Аторвастатин/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Коррекции дозы не требуется. |
| Аторвастатин (40 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1 | Аторвастатин AUC: ↔ Сmin: ↓15% Сmax: ↑35% Рилпивирин AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↓9% |
|
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) | ||
| Силденафил/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось | Коррекции дозы не требуется. |
| Силденафил (однократная доза 50 мг)/Рилпивирин1 Варденафил2 Тадалафил2 |
Силденафил AUC: ↔ Сmin: не применимо Сmax: ↔ Рилпивирин AUC: ↔ Сmin: ↔ Сmax: ↔ |
|
| Силденафил/Тенофовира дизопроксила фумарат | Взаимодействие не изучалось | |
1 В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг 1 раз/сут.
2 Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие
Исследования, проводившиеся с другими лекарственными препаратами
Эмтрицитабин
In vilro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронизацию.
Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.
Тенофовира дизопроксила фумарат
Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), рибавирина или адефовира дипивоксила с тенофовира дизопроксилом фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.
Комбинированный препарат эмтрицитабин+тенофовир
Совместное назначение такролимуса с эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.
Где купить Эвиплера (Eviplera)
