Эмтрицитабин (Emtricitabine)
Форма выпуска и состав
препарата Эмтрицитабин
Капсулы твердые желатиновые, размер №1, со светло-голубой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| эмтрицитабин | 200 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 137.75 мг, кросповидон — 7 мг, магния стеарат — 1.75 мг, повидон — 3.5 мг.
Состав желатиновой капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель бриллиантовый голубой (Е 133).
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Эмтрицитабин — это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5′-трифосфата. Эмтрицитабин 5′-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксицитидин 5′-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5′-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.
Противовирусная активность
Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 (ЕС50 — концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) находилась в пределах от 0.0013 до 0.64 мкмоль (0.0003-0.158 мг/мл).
Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G(ЕС50 составила 0.007-0.075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0.007-1.5 мкмоль).
В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, залцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.
Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в двух клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25-400 мг/сут в течение 10-14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1.3 log10 в дозе 25 мг 1 раз/сут и на 1.7 log10 и 1.9 log10 в дозе 200 мг 1 или 2 раза/сут.
Резистентность
Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабин-резистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислоты метионина на валин или изолейцин (M184V/I).
Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В клиническом исследовании вирусные штаммы у 37/5% ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы ВИЧ.
Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтвержденной вирусологической неудачей (РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл к неделе 144 или ранее), участвующих в клиническом исследовании и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавиренз либо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.
Перекрестная резистентность
Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрестно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и залцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией К103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.
Показания препарата
Эмтрицитабин
- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Режим дозирования
Внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые: рекомендованная доза — 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.
Дети с весом более 33 кг, которые могут проглотить целую капсулу: рекомендованная доза — 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.
При невозможности проглатывания целой капсулы, а также дети старше 3 мес и весом менее 33 кг должны получать эмтрицитабин в виде раствора для приема внутрь. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Эмтрицитабин определяется индивидуально лечащим врачом.
Коррекция режима дозирования
Почечная недостаточность
При назначении эмтрицитабина пациентам с почечной недостаточностью наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. У пациентов с КК <50 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата, используя рекомендации, изложенные в таблице 2.
Таблица 2. Коррекция дозы эмтрицитабина у пациентов с почечной недостаточностью
| КК, мл/мин | ||||
| >50 мл/мин | 30-49 мл/мин | 15-29 мл/мин | <15 мл/мин или гемодиализ | |
| Капсулы 200 мг | 200 мг каждые 24ч | 200мг каждые 48ч | 200 мг каждые 72ч | 200 мг каждые 96ч |
Безопасность и эффективность данных рекомендаций по коррекции интервалов между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью не была клинически оценена. У этих пациентов следует проводить постоянный контроль функции почек. У детей коррекция интервала приема капсул эмтрицитабина должна проводиться по тем же принципам, что и для взрослых.
Побочное действие
Более чем 2000 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали эмтрицитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение от 10 дней до 200 недель в рамках клинических исследований.
Поскольку условия проведения клинических исследований варьируют в значительных пределах, частота наблюдаемых побочных явлений в клиническом испытании лекарственного препарата не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и может не соответствовать уровню нежелательных явлений, наблюдаемому на практике. В отношении большого количества из перечисленных ниже явлений достоверно неизвестно, связаны ли они с действием широкого спектра обычно назначаемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, или регистрируемые нежелательные реакции являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.
Наиболее частыми побочными эффектами (>10%, независимо от степени тяжести), которые наблюдались у пациентов, получавших эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в 3 крупномасштабных контролируемых клинических исследованиях, были головная боль, диарея, тошнота, усталость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, боль в животе, астения, усиление кашля и ринит.
Исследования 301А и 303
Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными средствами, включали головную боль, диарею, тошноту и сыпь, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Около 1% пациентов прекратили прием препарата в связи с данными побочными реакциями. Все нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших комбинированную терапию с эмтрицитабином или другие схемы антиретровирусной терапии, за исключением изменения цвета кожи, которое наблюдалось с более высокой частотой у пациентов, принимавших эмтрицитабин. Изменение цвета кожи, проявляющееся гиперпигментацией ладоней и/или подошв, было умеренным и бессимптомным. Механизм возникновения данного явления и клиническое значение неизвестны.
Таблица 3. Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥3% пациентов в различных группах лечения в исследованиях 301А и 303
| Исследование 303 | Исследование 301А | |||
| Эмтрицитабин+зидовудин или ставудин+ ННИОТ1 или ИП2 (n=294) | Ламивудин+зидовудин или ставудин+ ННИОТ1 или ИП2 (n=146) | Эмтрицитабин+диданозин+эфавиренз (n=286) | Ставудин+диданозин+эфавиренз (n=285) | |
| Организм в целом | ||||
| Усталость | 16% | 10% | 12% | 17% |
| Головная боль | 13% | 6% | 22% | 25% |
| Расстройства со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 23% | 18% | 23% | 32% |
| Диспепсия | 4% | 5% | 8% | 12% |
| Тошнота | 18% | 12% | 13% | 23% |
| Рвота | 9% | 7% | 9% | 12% |
| Боль в животе | 8% | 11% | 14% | 17% |
| Расстройства со стороны костно-мышечной системы | ||||
| Артралгия | 3% | 4% | 5% | 6% |
| Миалгия | 4% | 4% | 6% | 3% |
| Расстройства со стороны нервной системы | ||||
| Патологические сновидения | 2% | <1% | 11% | 19% |
| Депрессивные расстройства | 6% | 10% | 9% | 13% |
| Головокружение | 4% | 5% | 25% | 26% |
| Бессонница | 7% | 3% | 16% | 21% |
| Нейропатия/периферический неврит | 4% | 3% | 4% | 13% |
| Парастезии | 5% | 7% | 6% | 12% |
| Расстройства со стороны органов дыхания | ||||
| Усиление кашля | 14% | 11% | 14% | 8% |
| Ринит | 18% | 12% | 12% | 10% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь3 | 17% | 14% | 30% | 33% |
1 — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
2 — ингибитор протеазы
3 — случаи сыпи включали зуд, пятнисто-папулезную сыпь, крапивницу, везикуло-буллезную сыпь, пустулезную сыпь и аллергические реакции
Лабораторные отклонения в этих исследованиях наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших эмтрицитабин, и в группах сравнения (табл.4).
Таблица 4. Значимые отклонения лабораторных показателей (3 и 4 степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследований 301А и 303
| Исследование 303 | Исследование 301А | |||
| Эмтрицитабин+зидовудин или ставудин+ ННИОТ1 или ИП2 (n=294) | Ламивудин+зидовудин или ставудин+ ННИОТ1 или ИП2 (n=146) | Эмтрицитабин+диданозин+эфавиренз (n=286) | Ставудин+диданозин+эфавиренз (n=285) | |
| Лабораторные отклонения ≥3 степени тяжести | 31% | 28% | 34% | 38% |
| АЛТ (>5 ВГН1) | 2% | 1% | 5% | 6% |
| АСТ (>5 ВГН) | 3% | <1% | 6% | 9% |
| Билирубин (>2.5 ВГН) | 1% | 2% | <1% | <1% |
| Креатинкиназа (>4 ВГН) | 11% | 14% | 12% | 11% |
| Нейтропения (<750/мм) | 5% | 3% | 5% | 7% |
| Панкреатическая амилаза (>2 ВГН) | 2% | 2% | <1% | 1% |
| Сывороточная амилаза (>2 ВГН) | 2% | 2% | 5% | 10% |
| Уровень глюкозы в сыворотке (<40 или >25 г/л) | 3% | 3% | 2% | 3% |
| Сывороточная липаза (>2 ВГН) | <1% | <1% | 1% | 2% |
| Триглицериды (>750 мг/дл) | 10% | 8% | 9% | 6% |
1 — ВГН — верхняя граница нормы
Исследование 934
В исследовании 934 принимали участие 511 ранее не леченных антиретровирусными препаратами пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир в комбинации с эфавирензом (п=257) или зидовудин/ламивудин в комбинации с эфавирензом (п=254). Побочные эффекты, наблюдавшиеся в этом исследовании, как правило, согласуются с данными других исследований пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными препаратами или уже получавшими лечение (табл. 5).
Таблица 5. Побочные реакции1 2-4 степени тяжести, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)
| Эмтрицитабин+тенофовир+эфавиренз2 (n=257) | Зидовудин/ламивудин+эфавиренз (n=254) | |
| Расстройства со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 9% | 5% |
| Тошнота | 9% | 7% |
| Рвота | 2% | 5% |
| Со стороны организма в целом — общие побочные реакции: | ||
| Усталость | 9% | 8% |
| Инфекции и инвазии | ||
| Синусит | 8% | 4% |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 8% | 5% |
| Назофарингит | 5% | 3% |
| Расстройства со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 6% | 5% |
| Головокружение | 8% | 7% |
| Психические расстройства | ||
| Депрессия | 9% | 7% |
| Бессонница | 5% | 7% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Сыпь3 | 7% | 9% |
1 — частота побочных явлений основана на данных всех связанных с лечением нежелательных явлений, независимо от связи с исследуемым препаратом
2 — в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах
3 — сыпь наблюдалась эксфолиативного, генерализованного, пятнистого, пятнисто-папулезного, зудящего и везикулярного характера
Значимые лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в этом исследовании, отражены в таблице 6.
Таблица 6. Значимые отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)
| Эмтрицитабин+тенофовир+эфавиренз2 (n=257) | Зидовудин/ламивудин+эфавиренз (n=254) | |
| Лабораторные отклонения ≥3 степени тяжести | 30% | 26% |
| Холестерол (>240 мг/дл) | 22% | 24% |
| Креатинкиназа (мужчины: >990 Ед/л) (женщины: >845 Ед/л) |
9% | 7% |
| Сывороточная амилаза (>175 Ед/л) | 8% | 4% |
| Щелочная фосфатаза (>550 Ед/л) | 1% | 0% |
| АСТ (мужчины: >180 Ед/л) (женщины: >170 Ед/л) |
3% | 3% |
| АЛТ (мужчины: >215 Ед/л) (женщины: >170 Ед/л) |
2% | 3% |
| Гемоглобин с | 0% | 4% |
| Гипергликемия (>25 г/л) | 2% | 1% |
| Гематурия (>75 эритроцитов в поле зрения) | 3% | 2% |
| Глюкозурия (≥3+) | <1% | 1% |
| Нейтропения (<750/мм3) | 3% | 5% |
| Триглицериды (>750 мг/дл) | 4% | 2% |
1 — в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах.
Дети
Оценка побочных реакций основана на данных открытого неконтролируемого исследования 203, в котором 116 ВИЧ-1 инфицированных детей получали эмтрицитабин в течение 48 недель. В общей сложности, профиль побочных реакций у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Гиперпигментация наблюдалась более часто у детей. К дополнительным нежелательным явлениям, зарегистрированными у детей, относится анемия.
У детей, которые получали терапию эмтрицитабином в течение 48 недель, нежелательные явления, независимо от причинной связи, включали следующее: инфекции (44%), гиперпигментация (32%), усиление кашля (28%), рвота (23%), средний отит (23%), сыпь (21%), ринит (20%), диарея (20%), лихорадка (18%), пневмония (15%), гастроэнтерит (11%), боли в животе (10%), анемия (7%). Изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести, возникшие в ходе лечения, наблюдались у 9% детей и включали повышение уровня амилазы >2 ВГН (п=4), нейтропению <750/mm3 (п=3), увеличение уровня АЛТ >5 ВГН (п=2), креатинфосфокиназы >4 ВГН (п=2) и по одному случаю повышения содержания билирубина (>3 ВГН), гамма-глутамилтранспептидаза (>10 ВГН), липазы (>2.5 ВГН), снижение гемоглобина (<70 г/л), а также снижение уровня глюкозы (<4 г/л).
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- период лактации;
- дети с весом менее 33 кг (для данной лекарственной формы).
С осторожностью:
- пожилой возраст;
- почечная недостаточность с КК меньше 50 мл/мин.
Лекарственное взаимодействие
В концентрациях in vitro, в 14 раз превышающих концентрации in vivo, эмтрицитабин не подавлял метаболизм препаратов, который осуществляется через одну из человеческих изоформ цитохрома CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Эмтрицитабин не ингибировал процесс глюкуронизации, осуществляемый посредством фермента уридин-5′-дифосфоглюкуронилтрансферазы. На основании этих данных и известного пути выведения эмтрицитабина возможность потенциального взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами через систему CYP невелика.
В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксила фумаратом, зидовудином.
Где купить Эмтрицитабин (Emtricitabine)
