Эменд® (Emend®)
Форма выпуска и состав
препарата Эменд®
Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями «461» и «80mg», нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| апрепитант | 80 мг |
Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза — 16 мг, натрия лаурилсульфат — 0.3097 мг, сахароза — 80 мг, целлюлоза микрокристаллическая (в гранулах) — 39.16 мг, натрия лаурилсульфат (микронизированный) — 0.3097 мг.
Состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид — 1.0434 мг, желатин — до 58 мг.
Чернила черные SW-9008/9009.
Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой розового цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями «462» и «125mg», нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| апрепитант | 125 мг |
Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза — 25 мг, натрия лаурилсульфат — 0.4839 мг, сахароза — 125 мг, целлюлоза микрокристаллическая (в гранулах) — 61.21 мг, натрия лаурилсульфат (микронизированный) — 0.6738 мг.
Состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид — 1.3672 мг, железа оксид желтый — 0.0182 мг, железа оксид красный — 0.1155 мг, желатин — до 76 мг.
Чернила черные SW-9008/9009.
Блистер с 2 капс. 80 мг и блистер с 1 капс. 125 мг — обложки картонные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противорвотный препарат, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.
В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия.
Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.
Показания препарата
Эменд®
- для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко эметогенными или умеренно эметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).
Режим дозирования
Капсулы препарата Эменд® принимают внутрь независимо от приема пищи.
Эменд® принимают в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов.
Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению антагониста серотониновых 5-НТ3 рецепторов, назначаемого одновременно с препаратом Эменд®. Рекомендуемая доза препарата Эменд® при трехдневном режиме составляет 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2-й и 3-й дни.
В таблицах приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии.
Высоко эметогенная химиотерапия
| Препарат | День 1 | День 2 | День 3 | День 4 |
| Эменд® | 125 мг внутрь за 1 ч до начала химиотерапии | 80 мг (утром) | 80 мг (утром) | — |
| Дексаметазон | 12 мг внутрь за 30 мин до начала химиотерапии | 8 мг внутрь (утром) | 8 мг внутрь (утром) | 8 мг внутрь (утром) |
| Антагонисты серотониновых 5-НТ3 рецепторов | см. соответствующие инструкции по медицинскому применению | — | — | — |
Умеренно эметогенная химиотерапия
| Препарат | День 1 | День 2 | День 3 |
| Эменд® | 125 мг внутрь за 1 ч до начала химиотерапии | 80 мг (утром) | 80 мг (утром) |
| Дексаметазон | 12 мг внутрь за 30 мин до начала химиотерапии | — | — |
| Антагонисты серотониновых 5-НТ3 рецепторов | см. соответствующие инструкции по медицинскому применению | — | — |
Коррекция дозы в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности или индекса массы тела не требуется.
У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
Побочное действие
Безопасность апрепитанта оценивалась приблизительно у 6500 пациентов.
Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией
Высоко эметогенная терапия
В клиническом исследовании принимали участие 544 пациента, получавших высоко эметогенную терапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжили терапию (максимальное число курсов химиотерапии — 6). Трехдневный режим приема препарата Эменд® в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном хорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях, были определены как реакции легкой и средней степени тяжести.
Наиболее частые нежелательные явления на фоне высокоэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов и дексаметазоном (наблюдались с большей частотой, чем при терапии антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов и дексаметазоном): икота (4.6%), повышение активности АЛТ (2.8%), диспепсия (2.6%), запор (2.4%), головная боль (2%) и снижение аппетита (2%).
В дополнительном клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные виды высокоэметогенной химиотерапии и режимы профилактики тошноты и рвоты с применением апрепитанта и антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов и дексаметазона либо только антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов и дексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым.
Умеренно эметогенная терапия
В клиническом исследовании с участием 868 пациентов наиболее частым нежелательным явлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-HT3-рецепторов и дексаметазоном (наблюдалась с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-HT3 рецепторов и дексаметазоном), была утомляемость (1.4%).
В объединенном анализе исследований высоко эметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом, наблюдались следующие, связанные с приемом препарата побочные эффекты, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — кандидоз, стафилококковая инфекция.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита; редко — полидипсия.
Нарушения психики: нечасто — тревожность; редко — дезориентация, эйфория.
Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, сонливость; редко — когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.
Со стороны органов чувств: редко — конъюнктивит, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — учащенное сердцебиение, приступообразные ощущении жара («приливы»); редко — брадикардия, сердечно сосудистые нарушения.
Со стороны дыхательной системы: часто — икота; редко — боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия; нечасто — отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко — твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь, акне; редко — фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: редко — мышечные спазмы, мышечная слабость.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — дизурия; редко — поллакиурия.
Изменения со стороны лабораторных показателей: часто — повышение активности АЛТ; нечасто — повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ; редко — увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, нейтропения.
Общие расстройства: часто — утомляемость; нечасто — астения, недомогание; редко — отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.
Профиль нежелательных явлений у пациентов, получающих высоко эметогенную и умеренно эметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное число курсов — 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-го цикла химиотерапии.
В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезных побочных эффектах — синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла).
Данные пострегистрационных исследований
В пострегистрационный период сообщалось о приведенных ниже побочных эффектах. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.
Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь, крапивница, редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.
Противопоказания к применению
- тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
C осторожностью следует применять Эменд® у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4. Одновременное назначение препарата Эменд® с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала приема препарата Эменд® по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения препаратом Эменд®. Во время лечения препаратом Эменд® и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата Эменд® следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.
Лекарственное взаимодействие
Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9.
При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4. Эменд® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, производными алкалоидов спорыньи. Ингибирование изофермента CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.
Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение препарата Эменд® с этими или другими препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния препарата Эменд® на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема препарата Эменд®.
У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного времени, следует тщательно мониторировать уровень МНО в течение 2 недель, и особенно на 7–10 дни после начала приема препарата Эменд® по 3-дневной схеме, во время каждого цикла химиотерапии.
Эменд® уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом 3-дневной схемы терапии препаратом Эменд® в 4-й, 8-й и 15-й дни.
Взаимодействие препарата Эменд® с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия препарата Эменд® с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT3-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).
При одновременном приеме препарата Эменд® и ГКС отмечено увеличение AUC дексаметазона (при приеме внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона, вводимого в/в — в 1.3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь — в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении в/в снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.
При применении препарата Эменд® вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.
Влияние препарата Эменд® на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.
Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема препарата Эменд® может быть снижена (во время лечения препаратом Эменд® и в течение 1 мес после приема последней дозы препарата Эменд® следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).
При одновременном пероральном приеме мидазолама и препарата Эменд® отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии изофермента CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с препаратом Эменд®.
Одновременный прием препарата Эменд® с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Эменд® в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом). Однако одновременный прием препарата Эменд® с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с дилтиаземом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином, телитромицином и ингибиторами протеазы) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.
Одновременный прием препарата Эменд® с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности препарата Эменд®. Также одновременное применение апрепитанта с препаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется.
У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.
Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и Cmax приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.
Где купить Эменд® (Emend®)
