Состав: Действующее вещество: осельтамивир фосфат
Состав: Действующее вещество: осельтамивир фосфат.
Фармакологическое Действие: Фармакодинамика.
Противовирусный препарат, осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновение в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.
Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50 % (IC50), составляет 0,1-1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ для вируса гриппа В.
Согласно данным опубликованных исследований медиана значение IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ.
Резистентность.
Клинические исследования.
Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях.
У всех пациентов-носителей ОК- резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.
При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.
В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.
Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований.
У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру.
В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99 % штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе.
Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру.
Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир.
Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона.
Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.
Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом.
Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2.
Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.
При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).
Доклинические данные.
Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.
Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.
Влияние на фертильность:осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс.
Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено.
В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза.
Экспозиция у плода составляла 15-20 % от таковой у матери.
Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс.
Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека.
По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут, соответственно.
Примерно у 50 % протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы.
Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.
В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.
ч.
приводили к гибели животных.
Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз.
Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрацию пролекарства.
Не менее 75 % принятой внутрь дозы попадает в системный кроваток в виде активного метаболита, менее 5 % - в виде исходного препарата.
Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Распределение.
Объем распределения (Vss) активного метаболита - 23 л.
По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочки полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
Связь активного метаболита с белками плазмы - 3 %.
Связь пролекарства с белками плазмы 42 %, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.
Метаболизм.
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени.
Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение.
Выводится (>90 %) в виде активного метаболита преимущественно почками.
Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99 %) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции.
Через кишечник выводится менее 20 % приятного препарата.
Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.
Фармакокинетика в особых группах пациентов.
Больные с поражением почек.
При применение осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у больных с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме - время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина 12 лет.
Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг.
Препарат назначают в дозе 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней.
Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте > 8 лет.
Дети, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Дети в возрасте > 3 лет.
Рекомендованный режим дозирования осельтамивира капсулы 30 и 45 мг.
Масса тела 15-23 кг: 45 мг два раза в сутки;масса тела >23-40 кг: 60 мг два раза в сутки.
Профилактика.
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с больными.
Взрослые и подростки в возрасте >12 лет.
По 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным.
Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель.
Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.
Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте > 8 лет.
Дети, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Дети в возрасте > 3 лет.
Рекомендованный режим дозирования осельтамивира капсулы 30 и 45 мг.
Масса тела 15-23 кг: 45 мг 1 раза в сутки;масса тела >23-40 кг: 60 мг 1 раза в сутки.
Дозирование в особых случаях.
Пациенты с нарушением функции почек:Лечение.
Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется.
У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней.
У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней.
Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа.
Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа.
Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (с клиренсом креатинина 3 лет - в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.
Взаимодействие: Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном расположенных в печени.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлены.
Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз.
Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изофермента системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.
Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.
Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках).
Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.
Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.
Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.
Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.
При использовании осальтемивира с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты(кодеин), глюкокортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол), изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.
Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.
Побочное Действие: В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль.
Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней.
В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль.
У детей наиболее часто встречалась рвота.
Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.
Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков.
Ниже представлены HP, возникавшие наиболее часто (>1 %) при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1 % выше по сравнению с плацебо.
В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.
е.
пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания).
В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.
В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу препарата (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.
Нежелательные реакции, возникавшими с частотой >1 % в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (различие с плацебо >1 %).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто: тошнота; часто: рвота.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто: головная боль.
Общие растройства.
Часто: боль.
Категория частоты представлена только для группы осельтамивира.
Для оценки частоты HP использованы следующие категории частоты: очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1 % у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в качестве терапии и профилактики гриппозной инфекции.
Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1 %.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (осельтамивир против плацебо): лечение - диарея, боль в животе; профилактика - диарея, боль в верхней части живота, диспепсия.
Инфекции и инвазии (осельтамивир против плацебо):лечение - бронхит, синусит, простой герпес; профилактика - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, гриппозная инфекция.
Общие расстройства (осельтамивир против плацебо): лечение - головокружение (включая вертиго, профилактика - усталость, пирексия, гриппоподобное заболевание, головокружение, боль в конечности.
Нарушения со стороны нервной системы (осельтамивир против плацебо): лечение - бессонница; профилактика - бессонница.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (осельтамивир против плацебо):лечение - кашель, заложенность носа; профилактика - заложенность носа, ангина, кашель, ринорея.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (осельтамивир против плацебо):профилактика - боль в спине, артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (осельтамивир против плацебо):профилактика - дисменорея.
Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста.
Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших осельтамивир или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).
Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом.
В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет), у пациентов, принимавших осельтамивир (n = 238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.
Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой.
В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет HP при применении осельтамивира (п = 858), отмеченной с частотой >1 % и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (п = 622), была рвота.
У детей, получавших рекомендованную дозу препарата 1 раз в сутки в качестве постконтактной профилактики в домашних условиях, наиболее часто встречалась рвота (8 % в группе осельтамивира против 2 % в группе, не получавшей профилактическое лечение).
Осельтамивир хорошо переносился, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее при проведении лечения гриппа у детей.
Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой >1 % в исследованиях по лечению гриппа (n = 858) или с частотой >5 % в исследованиях по профилактике гриппа (n = 148).
Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1 %.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (осельтамивир против плацебо): лечение - диарея, тошнота, боль в животе.
Инфекции и инвазии (осельтамивир против плацебо):лечение - средний отит, бронхит, пневмония, синусит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (осельтамивир против плацебо):лечение - астма, носовое кровотечение;профилактика - кашель, заложенность носа.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (осельтамивир против плацебо): лечение - дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (осельтамивир против плацебо):лечение - боль в ухе.
Нарушения со стороны органа зрения (осельтамивир против плацебо): лечение - конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1 % против