Авандаглим (Avandaglim)
Форма выпуска и состав
препарата Авандаглим
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, треугольные со скругленными краями, с оттиском «GSK» на одной стороне и «4/4» на другой стороне; на изломе — белого цвета.
| 1 таб. | |
| росиглитазон* (в форме малеата) | 4 мг |
| глимепирид | 4 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (HPMC) 3cP, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry® коричневый 03B267184 (гипромеллоза (HPMC) 6cP (Е464), титана диоксид (Е171, CI77891), краситель железа оксид красный (Е172, Cl77491), краситель железа оксид черный (Е172, Cl77499), макрогол 400).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (8) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, двояковыпуклые, треугольные со скругленными краями, с оттиском «GSK» на одной стороне и «8/4» на другой стороне; на изломе — белого цвета.
| 1 таб. | |
| росиглитазон* (в форме малеата) | 8 мг |
| глимепирид | 4 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (HPMC) 3cP, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry® красный 03B253474 (гипромеллоза (HPMC) 6cP (Е464), титана диоксид (Е171, Cl77891), краситель железа оксид красный (Е172, Cl77491), макрогол 400).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (8) — пачки картонные.
* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ — росиглитазон.
Фармакологическое действие
Пероральный гипогликемический препарат. В состав Авандаглима входят два действующих вещества с взаимодополняющими механизмами действия, улучшающие гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и глимепирид, представитель класса производных сульфонилмочевины. Механизм действия тиазолидиндионов состоит, главным образом, в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как производные сульфонилмочевины действуют, в основном, усиливая высвобождение инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон
Селективный и мощный агонист PPAR-γ-рецепторов ядра (активируемые пролифератором пероксисом рецепторы — гамма), относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Было показано, что росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Глимепирид
Основной механизм гипогликемического действия глимепирида заключается в стимулировании высвобождения инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Кроме того, экстрапанкреатические эффекты также играют роль в действии производных сульфонилмочевины, таких как глимепирид, что было подтверждено как доклиническими, так и клиническими исследованиями, показавшими, что назначение глимепирида может увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину. Эти данные согласуются с результатами продолжительного, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором терапия глимепиридом улучшала постпрандиальный инсулин/С-пептидный ответ, и гликемический контроль в целом без развития клинически значимого повышения уровня инсулин/С-пептида натощак. Однако, как и в случае других производных сульфонилмочевины, механизм гипогликемического действия глимепирида при длительном применении до конца не ясен.
У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза при приеме внутрь составляет приблизительно 600 мкг. Эффект глимепирида носит дозозависимый характер и является воспроизводимым. Физиологический ответ на острую физическую нагрузку, т.е. уменьшение секреции инсулина, сохраняется под действием глимепирида.
Не было установлено значительного различия в действии глимепирида при приеме препарата за 30 мин до еды или непосредственно перед приемом пищи. Однократный прием глимепирида обеспечивал хороший метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом в течение более 24 ч. Кроме того, в клиническом исследовании хороший метаболический контроль был достигнут у 12 из 16 пациентов с нарушением функции почек (КК меньше 80 мл/мин). Хотя гидроксилированный метаболит глимепирида вызывает небольшое, но значимое уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови у здоровых людей, это только небольшая составляющая общего действия препарата.
Показания препарата
Авандаглим
- сахарный диабет типа 2 (для гликемического контроля при неэффективности монотерапии производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом, а также пациентам, которые уже получали комбинированную терапию препаратами тиазолидиндиона и сульфонилмочевины).
Авандаглим может быть использован в комбинации с метформином (трехкомпонентная комбинация) для гликемического контроля.
Режим дозирования
Режим дозирования Авандаглима подбирается и устанавливается индивидуально. Необходимо учитывать индивидуальный текущий гликемический контроль у пациента и риск развития гипогликемии.
Авандаглим следует принимать 1 раз/сут во время еды.
Взрослым при переходе от терапии росиглитазон + глимепирид в виде монопрепаратов к комбинированному препарату (Авандаглиму) начальная доза комбинации должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и глимепирида.
При недостаточном контроле гликемии при приеме монопрепаратов глимепирида в дозе 4 мг/сут начальная доза Авандаглима составляет 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида.
Пациентам с недостаточным контролем гликемии, находящимся на лечении другими препаратами сульфонилмочевины (кроме хлорпропамида) в дозировке как минимум половины от максимальной дозы, к лечению добавляют росиглитазон в дозировке 4 мг/сут, по достижении адекватного контроля гликемии можно переходить на лечение Авандаглимом в дозе 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида 1 раз/сут.
Суточная доза Авандаглима может быть увеличена для поддержания индивидуального гликемического контроля у пациента. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для глимепирида. В случае необходимости, увеличение дозы росиглитазона возможно только по прошествии 8 недель применения. Титрование дозы ведется до максимальной суточной дозы 8 мг росиглитазона/4 мг глимепирида. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.
Потребность в глимепириде может уменьшаться на протяжении терапии. В случае гипогликемии необходимо уменьшить дозу глимепирида или полностью отменить его. Коррекция доз одного из компонентов Авандаглима, росиглитазона или глимепирида, может потребоваться при сочетанном применении его с другими препаратами.
В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.
Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) при переходе от терапии другими препаратами сульфонилмочевины к терапии Авандаглимом имеется повышенный риск гипогликемии, поэтому в таких случаях рекомендуется соответствующее наблюдение.
Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) Авандаглим противопоказан.
Данные о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ, отсутствуют.
Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.
Побочное действие
Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Авандаглим
Ограниченные данные, полученные в недавно завершившихся клинических исследованиях, показывают, что профиль безопасности комбинированного препарата росиглитазона и глимепирида с фиксированной дозой в целом сходен с таковым, наблюдаемым при сочетанном применении росиглитазона и других препаратов сульфонилмочевины.
Нижеизложенные данные отражают информацию о профиле безопасности, полученную при применении росиглитазона и глимепирида в виде индивидуальных компонентов.
Росиглитазон
Данные, полученные в клинических исследованиях
Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связанны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.
Р — росиглитазон, М — метформин, С — сульфонилмочевина
| Побочные эффекты | Р | Р + М | Р + С | Р + С + М |
| Со стороны системы кроветворения | ||||
| Анемия | Часто | Часто | Часто | Часто |
| Лейкопения | Часто | |||
| Тромбоцитопения | Часто | |||
| Гранулоцитопения | Часто | |||
| Анемия часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести | ||||
| Со стороны метаболизма | ||||
| Гиперхолестеринемия | Часто | Часто | Часто | Часто |
| Гипертриглицеридемия | Часто | Часто | ||
| Гиперлипидемия | Часто | Часто | Часто | Часто |
| Увеличение массы тела | Часто | Часто | Часто | Часто |
| Повышение аппетита | Часто | Иногда | ||
| Гипогликемия | Часто | Очень часто | Очень часто | |
| Общий холестерин повышался одновременно с повышением концентрации ЛПВП и ЛПНП, соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным. Увеличение массы тела в основном дозозависимо, возможно связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия, как правило, умеренной или слабой степени, дозозависима, в основном, при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины и инсулином. |
||||
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головокружение | Часто | Часто | ||
| Головная боль | Часто | |||
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||||
| Сердечная недостаточность/отек легких | Часто | Часто | ||
| Ишемия миокарда | Часто | Часто | Часто | Часто |
| Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на производных сульфонилмочевины или инсулине. Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг, по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо + активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ИБС. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами. |
||||
| Со стороны пищеварительной системы | ||||
| Запор (легкие или умеренные) | Часто | Часто | Часто | Часто |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||||
| Переломы костей | Часто | |||
| Миалгия | Часто | |||
| Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин | ||||
| Со стороны организма в целом | ||||
| Отеки | Часто | Часто | Очень часто | Очень часто |
| Отеки от легкой до умеренной степени тяжести, часто дозозависимы, более часто наблюдались на фоне комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или инсулином | ||||
Данные, полученные в постмаркетинговый период
Категории частоты нежелательных реакций определены на основе частоты сообщений о нежелательных реакциях при применении росиглитазона в постмаркетинговый период независимо от дозы или сопутствующей терапии гипогликемическими препаратами. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.
Аллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — хроническая сердечная недостаточность/отек легких.
Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.
Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена. У пациентов с диабетом часто наблюдаются нарушения со стороны печени.
Со стороны органа зрения: очень редко — макулярный отек.
Глимепирид
Данные клинических исследований и постмаркетингового периода
Нежелательные реакции представлены ниже по системам органов и частоте. Встречаемость очень частых, частых и нежелательных реакций, встречаемых иногда, как правило, была определена на основании обобщенных данных контролируемых клинических исследований, и отражает разницу между частотой возникновения нежелательных реакций при приеме глимепирида и препарата сравнения. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.
Со стороны системы кроветворения: очень редко — тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эритропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны обмена веществ: часто — гипогликемия; очень редко — гипонатриемия.
Со стороны органа зрения: очень редко — нарушения зрения.
Возможны временные нарушения зрения, особенно в начале лечения, связанные с изменением уровня глюкозы в крови. Причиной является временное изменение тургора тканей, которое приводит к изменению показателя преломления хрусталика, это явление зависит от уровня глюкозы в крови.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; редко — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — желудочно-кишечные расстройства (рвота, чувство давления и переполненности в эпигастрии, боли в животе и диарея), нарушения функции печени, проявляющиеся холестазом, желтухой, гепатитом или печеночной недостаточностью. Имеются отдельные сообщения, описывающие нарушения функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины, в т.ч. глимепирид.
Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — аллергические или псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница или сыпь); очень редко — аллергический васкулит, реакции фотосенсибилизации. Легкие реакции могут развиться в серьезные, включая анафилактический шок. В случае развития крапивницы необходимо немедленно поставить в известность врача.
Противопоказания к применению
- сердечная недостаточность (I-IV функциональный класс по классификации NYHA);
- острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST);
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;
- нарушение функции печени;
- сахарный диабет типа 1;
- диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
- непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушения всасывания глюкозы-галактозы;
- возраст до 18 лет (в настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано);
- совместное применение с инсулином;
- повышенная чувствительность к росиглитазону, глимепириду, другим препаратам сульфонилмочевины или сульфонамидов или любому другому компоненту препарата.
Лекарственное взаимодействие
Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандаглима, не проводилось.
При одновременном назначении росиглитазона и глимепирида клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между ними не наблюдалось.
Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандаглима (росиглитазона и глимепирида).
Росиглитазон
В исследованиях in vitro было показано, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8, с участием изофермента CYP2C9 только в качестве второстепенного пути.
Одновременное назначение росиглитазона с ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) приводит к увеличению концентрации росиглитазона в плазме. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов, при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.
Одновременное назначение росиглитазона с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином) приводит к снижению концентрации росиглитазона в плазме. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы изофермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости гипогликемическую терапию.
Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина (субстрат изофермента CYP2С9) и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.
Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.
Гемфиброзил (ингибитор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.
Другие ингибиторы изофермента CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал на 65% системную концентрацию росиглитазона.
Неоднократный прием росиглитазона повышает Сmax и AUC метотрексата на 18% (доверительный интервал 90%: 11-26%) и 15% (доверительный интервал 90%: 8-23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.
Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4.
В исследованиях было показано отсутствие влияния на гликемический контроль одновременного умеренного приема алкоголя и росиглитазона.
Глимепирид
Глимепирид метаболизируется изоферментом CYP2C9. Это должно приниматься во внимание при одновременном назначении глимепирида с индукторами или ингибиторами данного фермента.
Одновременное назначение глимепирида с ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, флуконазолом) приводит к повышению концентрации глимепирида в плазме. В исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию глимепирида приблизительно в 2.5 раза. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов (например, гипогликемии), при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C9 может потребоваться снижение дозы глимепирида.
В исследовании было показано, что рифампицин (индуктор изофермента CYP2C9) в дозе 600 мг 1 раз/сут понижает концентрацию глимепирида на 65%.
Где купить Авандаглим (Avandaglim)
