Абаджио® (Aubagio)
Форма выпуска и состав
препарата Абаджио®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-голубого цвета, пятиугольные, на одной стороне таблетки отпечатано «14», на другой выгравирован логотип фирмы; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| терифлуномид | 14 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки* (пленочное покрытие Opadray® система покрытия пленкой 03А20651 голубой): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, макрогол, алюминиевый лак индигокармина (Е132).
* В процессе приготовления таблеток, покрытых оболочкой, для связывания и пленочного покрытия используется вода очищенная (ЕФ, Ф.США/НФ), которая удаляется в процессе обработки.
14 шт. — блистеры из фольги алюминиевой (2) — упаковки типа «рукав» (1) — пачки картонные×.
14 шт. — блистеры из фольги алюминиевой (2) — упаковки типа «рукав» (3) — пачки картонные×.
14 шт. — блистеры из фольги алюминиевой (2) — пачки картонные××.
× на каждую открывающуюся сторону пачки картонной наклеивают антиконтрафактный стикер (контроль вскрытия).
×× на каждую открывающуюся сторону пачки картонной наклеивают стикер контроля вскрытия.
Фармакологическое действие
Терифлуномид — иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдигидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе, до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов.
Фармакодинамические эффекты
Иммунная система
Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день в среднем приводил к незначительному снижению количества лимфоцитов, менее чем на 0,3 х 10%, что было отмечено в течение первых 3-х месяцев лечения. Достигнутые уровни сохранялись до окончания лечения.
Влияние на интервал QT
В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстрировал потенциала к удлинению интервала QTcFпо сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-доверительного интервала, равной 6,45 мс.
Воздействие на канальцевые функции почек
В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное снижение концентраций мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10% в группе терифлуномида по сравнению с плацебо. Предполагается, что такие эффекты связаны с увеличением канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность Абаджио была продемонстрирована в ходе исследования CFC6049/TEMSO, которое было посвящено оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).
Одна тысяча восемьдесят восемь пациентов с РРС были рандомизированы для приема 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) терифлуномида или плацебо (п= 363) в течение 108 недель. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДональда (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале инвалидности (EDSS) составлял ≤ 5,5. Средний возраст популяции исследования — 37,9 лет. Результаты исследования представлены в таблице I. В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приема 7мг (n=408) или 14 мг (n=372) терифлуномида или плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянный склероз(основанный на критерии МакДональда (2001)), рецидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод рецидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении пациенты имели оценку по Расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) < 5,5.
Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующий ремитирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование — 1,4. Средний исходный балл EDSS — 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов — 8 лет.
Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице I.
Таблица 1 — Главные результаты (для указанной дозы, популяция ITT)
| Исследование TEMSO | Исследование TOWER | |||
| Терифлуномид 14 мг | Плацебо | Терифлуномид 14 мг | Плацебо | |
| N | 358 | 363 | 370 | 388 |
| Клинические исходы | ||||
| Количество рецидивов за год | 0,37 | 0,54 | 0,32 | 0,50 |
| Отношение шансов (ДИ95%) | -0,17 (-0,26, -0,08)*** | -0,18 (-0,27, -0,09)*** | ||
| Без рецидивов неделя 108 | 56,5 % | 45,6 % | 57,1 % | 46,8 % |
| Отношение шансов (ДИ95%) | 0,72 (0,58, 0,89)** | 0,63 (0,50,0,79)*** | ||
| Подтвержденная прогрессия инвалидности за 3 мес недели 108 | 20,2 % | 27,3 % | 15,8% | 19,7 % |
| Отношение шансов (ДИ95%) | 0,70 (0,51,0,97)* | 0,68 (0,47, 1,00)* | ||
| Подтвержденная прогрессия инвалидности за 6 мес недели 108 | 13,8 % | 18,7% | 11,7% | 11,9% |
| Отношение шансов (ДИ95%) | 0,75 (0,50, 1,11) | 0,84 (0,53, 1,33) | ||
| Конечная точка MPT | ||||
| Изменение BODнедели 1081 | 0,72 | 2,21 | ||
| Изменения относительно плацебо | 67 % *** | |||
| Среднее количество очагов, накапливающих Гд на сканограмму к неделе 108 | 0,38 | 1,18 | ||
| Изменения относительно плацебо (ДИ95%) | -0,80 (-1,20, -0,39)**** | Не измерялось | ||
| Количество унифицированных активных очагов на сканограмму | 0,75 | 2,46 | ||
| Изменения относительно плацебо (ДИ95%) | 69 % (59 %, 77 %)**** | |||
****р<0.0001 ***р<0,001 **р<0,01 *р<0,05 в сравнении с плацебо 1. BOD: общий объем очагов в мл ( T2 и гипоинтенсивных T1)
Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожной формы интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения, составила 48 недель; максимальная -114 недель. Риск неэффективности терапии (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) стал первичной конечной точкой. Количество пациентов, постоянно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг — 22 из 111 (19,8%), Причинами были нежелательные явления (10.8%). недостаточная эффективность (3.6%). другие причины (4,5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, постоянно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а — 30 из 104 (28.8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1.9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/день не превосходил интерферон-бета 1а по влиянию на первичную конечную точку. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Каплана-
Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).
Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей в возрасте от 0 до 18 лет отсутствуют.
Показания препарата
Абаджио®
- лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.
Режим дозирования
Рекомендованная доза Абаджио составляет 14 мг в день.
Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.
Побочное действие
Терифлуномид — основной метаболит лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть использована при назначении терифлуномида пациентам с рассеянным склерозом. По результатам плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными реакциями в группе пациентов, принимавших терифлуномид 14 мг, относительно плацебо-группы были следующие: грипп (11,8% против 9,3%), инфекция верхних дыхательных путей (10,8% против 9,0%), инфекция мочевыводящих путей (10,6% против 9,5%), парестезия (10,6% против 7,8%), диарея (17.3% против 8.3%), повышенная активность АЛТ (14,0% против 7,1%), тошнота (14,2% против 6,9%) и алопеция (14.7% против 4.3%). В целом диарея, тошнота и алопеция носили легкий или умеренный характер, проходили быстро и изредка приводили к прекращению терапии.
Нежелательные реакции, отмеченные при приеме Абаджио в дозе 14 мг в сутки в ходе плацебо-контролируемых исследований, приведены ниже. Частоту определяли следующим образом: очень частые (> 1/10); частые (> 1/100, < 1/10); нечастые (> 1/1000, < 1/100); редкие (> 1/10000, < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); неизвестные (невозможно установить по имеющимся данным).
Инфекционные осложнения: очень часто — грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, ларингит, микоз стоп; часто — бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес ротовой полости, инфекции пародонта.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — нейтропения, нечасто — анемия, тромбоцитопения легкой степени.
Со стороны иммунной системы: часто — аллергическая реакция легкой степени.
Психические нарушения: часто — тревога.
Со стороны нервной системы: очень часто — парестезия; часто — пояснично-крестцовый радикулит, заболевания запястного канала, гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гипертензия.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальные заболевания легких *.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, зубная боль; очень редко — панкреатит*.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, часто — сыпь, угревая сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетные боли, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — поллакиурия.
Со стороны репродуктивной системы: часто — меноррагия.
Реакция в месте введения, осложнения процедуры: часто — боль, посттравматическая боль.
Лабораторные показатели: очень часто — увеличение уровня АЛТ; часто — увеличение уровня ГГТ, увеличение уровня АСТ, уменьшение веса, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов.
Травмы, отравления и осложнения процедуры: часто — посттравматическая боль
* — только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида.
Описание отдельных нежелательных реакций
Алопеция
Алопеция была описана как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 15,2 % пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 4,3 % пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, со спонтанным выздоровлением у 57 из 63 (90%) пациентов. 1,5% участников прекратили терапию в связи с алопецией в группе терифлуномида по сравнению с 0% в группе плацебо.
Нежелательные реакции со стороны печени
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено:
| Увеличение уровня АЛТ (на основании лабораторных данных) в соответствии с исходным статусом — Популяция изучения безопасности в плацебо-контролируемых исследованиях | ||
| Плацебо(N=420) | Терифлуномид 14 мг (N=413) | |
| >1 — ≤3 ВГН | 124/420 (29.5%) | 205/413 (49,6%) |
| >3 — ≤5 ВГН | 15/420(3,6%) | 16/413 (3,9%) |
| >3 ВГН | 26/420 (6,2%) | 25/413 (6.1%) |
| >5 ВГН | 11/420(2.6%) | 9/413(2,2%) |
| >10 ВГН | 6/420(1,4%) | 4/413(1,0%) |
| >5 — ≤20 ВГН | 9/420 (2,1%) | 7/413 (1,7%) |
| >20 ВГН | 2/420 (0.5%) | 2/413 (0,5%) |
| АЛТ >3 ВГН | и 1 | 1 |
| Общ. билирубин>2 ВГН | ||
В группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще по сравнению с плацебо наблюдалось увеличение активности трансаминазы АЛТ менее или равное 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим во всех группах. Повышение уровня АЛТ отмечалось в основном в первые шесть месяцев лечения. После прекращения лечения активность фермента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от месяцев до лет.
Влияние на артериальное давление
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено следующее:
- систолическое артериальное давление было выше 140 мм рт. ст. у 18,6% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 17,8% на фоне плацебо;
- систолическое артериальное давление было выше 160 мм рт. ст. у 4,1% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 2,6% на фоне плацебо;
- диастолическое давление крови было выше 90 мм рт. ст. у 20,3% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 17,1% на фоне плацебо.
Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг увеличения количества случаев серьезных инфекций не наблюдалось (2,2% в сравнении с 2,1% в плацебо). Серьезные оппортунистические инфекции отмечены в 0,2% случаев в каждой группе.
Гематологические эффекты
Среднее уменьшение количества лейкоцитов (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов) наблюдалось в плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения Абаджио. В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция происходила в ходе первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения число лейкоцитов стабилизировалось на достигнутом уровне (<15% уменьшения от исходного уровня). Влияние на количество эритроцитов (< 2%) и тромбоцитов (< 10%) было менее выраженным.
Периферическая невропатия
В плацебо-контролируемых исследованиях в группах терифлуномида 14 мг наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии. включая и полинейропатию, и мононейропатию (так называемый синдром запястного канала), в сравнении с плацебо. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 2,2% пациентов (15 из 685) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,6% (4 пациента из 708) в группе плацебо. Лечение было прервано у 7 пациентов с периферической нейропатией. Выздоровление после прекращения лечения было зафиксировано у 2 из них.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)
В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных средств, влияющих на иммунную систему.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ;
- тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью);
- беременность (перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность), кормление грудью;
- женщины с сохраненным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0.02 мг/л;
- тяжелый иммунодефицит, например СПИД;
- тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению;
- тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа;
- тяжелые активные инфекции;
- тяжелая гипопротеинемия;
- дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- возраст до 18 лет.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия с другими веществами при приеме терифлуномида
Первичный путь биотрансформации терифлуномида — гидролиз; второстепенный путь — окисление.
Одновременное длительное применение (600 мг один раз в день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRP], и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.
Колестирамин или активированный уголь
Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.
Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими веществами
Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид
Было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на оральные контрацептивны: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела
После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC0-24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Стах и AUC0-24 и левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказать неблагоприятного воздействия на эффективность оральных контрацептивов, следует учитывать тип или дозу оральных контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2: кофеин
Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение Сmax и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина, что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового международного нормализованного отношения (MHO) при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный последующий и текущий контроль MHO.
Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ)
Наблюдается увеличение концентрации Сmax и AUC(1,43 и 1,54-кратное соответственно) цефаклора, после повторных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором ПОАЗ in vivo. Поэтому следует проявлять предосторожность, если терифлуномид назначается совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ) субстраты
Наблюдалось увеличение значения Сmax и AUC(2,64 и 2,51-кратное соответственно) розувастатина, после введения повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-СоА редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется для совместного приема с терифлуномидом. Другие субстанции BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-СоА редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.
Где купить Абаджио® (Aubagio)
